Внутрь, проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи.

Для оптимального контроля эпилептических приступов рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственными препаратами не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при одновременном применении с топираматом.

Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50–100 мг в неделю; пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25–50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2–8 недель.

Монотерапия

При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующую противосудорожную терапию по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозу сопутствующего лекарственного препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене лекарственных препаратов, являющихся индукторами «печеночных» ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Взрослые пациенты в начале проведения монотерапии должны принимать по 25 мг топирамата 1 раз в сутки перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 25 мг или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости пациентом такого режима повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет от 100 мг до 200 мг в сутки, разделенных на 2 приема, а максимальная суточная доза — 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 г/сут.

Детям старше 3‑х лет при монотерапии в первую неделю лечения — 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 недели на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы и скорости ее повышения необходимо руководствоваться клинической эффективностью.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3‑х лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинической эффективности (у детей 6–16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут). Максимальная суточная доза для детей с недавно диагностированными парциальными припадками не превышает 500 мг в сутки.

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами

У взрослых начальная доза — 25–50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25–50 мг в 1–2 недели до достижения эффективной дозы. Минимально эффективная доза составляет 200 мг в сутки. Обычно средняя суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым пациентам может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3‑х лет

Рекомендуемая суммарная дневная доза топирамата в качестве средства дополнительной терапии составляет 5–9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе 1–3 мг/кг в день) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1–3 мг/кг в 1–2 недели и принимать ее в два приема. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует применять дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/неделю).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной или поддерживающие дозы.

Гемодиализ

В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Топирамат — 50,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Кальция гидрофосфата дигидрат — 60,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 4,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 55,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,10 мг, магния гидроксикарбонат (магния карбонат тяжелый) — 19,90 мг, магния стеарат — 1,50 мг, повидон K‑30 — 8,0 мг.

Состав пленочной оболочки:

Опадрай 20A220053 желтый — 6,0000 мг, в том числе: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 1,8000 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 1,7400 мг, краситель железа оксид желтый — 0,2478 мг, краситель солнечный закат желтый — 0,0012 мг, тальк — 0,6000 мг, титана диоксид — 1,6110 мг.

-        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

-        Детский возраст до 3‑х лет.

Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

С осторожностью

При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т. ч. в анамнезе и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Описание лекарственной формы

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе — белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов.

Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени. Топирамат допускается принимать независимо от приема пищи. Мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Всасывание

Топирамат всасывается быстро и эффективно. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (C_max) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2–3 ч (T_max). После приема 100 мг ¹⁴C‑меченого топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Распределение

С белками плазмы связывается 13–17% топирамата. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. Объем распределения (после однократного перорального приема 100–1200 мг) составляет 0,55–0,8 л/кг, зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами — индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения ¹⁴C‑топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизмененного ¹⁴C‑топирамата. После приема 50 мг и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида — отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20–30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентраций, т. е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100–400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4–8 дней. Средняя C_max после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 мг и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100–400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимой для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа может потребоваться прием дополнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1)      продолжительность гемодиализа;

2)      клиренс используемой системы гемодиализа;

3)      эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26%. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей так же, как и у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим при одной и той же дозе в расчете на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Фармакодинамика

Топирамат является противоэпилептическим препаратор относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ‑аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК‑рецепторов (в том числе ГАМК_А‑рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А‑рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α‑амино‑3‑гидрокси-5‑метилизоксазол‑4‑пропионовая кислота)‑рецепторов к глутамату, не влияет на активность N‑метил‑D‑аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA‑рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Побочные действия

Нежелательные реакции приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.

Инфекции и инвазии

Очень часто: назофарингит*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия.

Нечасто: лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия.

Редко: нейтропения*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность.

Частота неизвестна: аллергический отек*, отек конъюнктивы*.

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Часто: анорексия, понижение аппетита.

Нечасто: метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия.

Редко: гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.

Психические нарушения

Очень часто: депрессия.

Часто: замедленное мышление, бессонница, нарушения свободной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения.

Нечасто: суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение или потеря либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое настроение.

Редко: мания, паническое расстройство, чувство безысходности*, гипомания.

Нарушения со стороны центральной нервной системы

Очень часто: парестезии, сонливость, головокружение.

Часто: нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация.

Нечасто: угнетенное сознание, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение «мурашек» по телу.

Редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперстезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакций на раздражители.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения.

Нечасто: уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия.

Редко: односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия.

Частота неизвестна: закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения подвижности глаза*.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Часто: вертиго, звон в ушах, боль в ухе.

Нечасто: глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечасто: гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы.

Редко: феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*.

Нечасто: одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе.

Нечасто: панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Редко: гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: алопеция, сыпь, зуд.

Нечасто: ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица.

Нечасто: синдром Стивенса‑Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отек*, локализованная крапивница.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке.

Нечасто: припухлость суставов*, скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах.

Редко: дискомфорт в конечностях*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия.

Нечасто: обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек.

Редко: обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз*.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения

Очень часто: усталость.

Часто: повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки, плохое самочувствие, беспокойство.

Нечасто: гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства.

Редко: отек лица, кальциноз.

Изменение лабораторных показателей

Очень часто: снижение массы тела.

Часто: увеличение массы тела*.

Нечасто: кристаллурия, аномальный результат теста «тандем-походка», лейкопения, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Редко: уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Нарушения социального функционирования

Нечасто: нарушение способности к обучению.

* Нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.

Особые группы

Дети

Ниже приведен список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусная брадикардия, плохое самочувствие, нарушение походки.

Ниже приведен список нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.

Симптомы

Признаки и симптомы

Судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия.

В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата в количестве 96–110 г, что повлекло за собой кому, продолжавшуюся 20–24 часа. Спустя 3–4 дня симптомы передозировки разрешились.

Лечение

Специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызвать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат.

Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг.

По 7, 10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной, пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств из полиэтилена высокой плотности с крышкой навинчиваемой из полипропилена, обеспечивающей защиту от детей, или в банку из полиэтилена высокой плотности с крышкой натягиваемой из полиэтилена низкой плотности, или в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия, или в банку из полиэтилентерефталата с крышкой навинчиваемой из полипропилена.

По 2, 4, 8 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток или по 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток, или по 1 банке полимерной для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск

Отпускают по рецепту.