До назначения препарата Гордокс^® каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).

Препарат Гордокс^® вводят внутривенно, медленно. Максимальная скорость введения составляет 5–10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Препарат Гордокс^® следует вводить через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс^® следует ввести пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и H₂‑рецепторов за 15 мин до введения препарата Гордокс^®. В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Взрослые пациенты

Начальную дозу, составляющую 1–2 млн. КИЕ, вводят внутривенно медленно в течение 15–20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1–2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему АИК «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250–500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции.

Общее количество введенного апротинина в течение всей операции не должно превышать 7 млн. КИЕ.

При необходимости, препарат можно развести в 0,9% растворе натрия хлорида или, как минимум, в 500 мл 5% водного раствора глюкозы. Приготовленный раствор должен быть использован в течение 4 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменение режима дозирования у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети и подростки до 18 лет

Применение препарата Гордокс^® противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Одна ампула содержит:

Действующее вещество

Апротинин 100000 КИЕ.

Вспомогательные вещества

Натрия хлорид, бензиловый спирт, вода для инъекций.

-     Гиперчувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ.

-     Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-     У пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел «Особые указания»).

-     В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или «фибриновыми герметиками» в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

С осторожностью

-     Предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).

Описание лекарственной формы

Бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Фармакокинетика

Распределение

После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме крови быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения — 0,3–0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5–10 часов. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме крови составляют 175–281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объем инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации апротинина в плазме крови составляют 110–164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК и у женщин при операции гистерэктомии показало линейную фармакокинетику апротинина при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.

80% апротинина связывается с белками плазмы крови, 20% апротинина находится в свободном виде и обуславливает антифибринолитическую активность. Равновесный объем распределения составляет около 20 л, общий клиренс апротинина составляет примерно 40 мл/мин. Апротинин накапливается в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией в плазме крови. Самая низкая концентрация апротинина определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 час 25–40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекция режима дозирования не требуется.

Фармакодинамика

Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающий антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, снижая фибринолитическую активность крови.

Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (C IIb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Побочные действия

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/ анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/ анафилактических реакций составляет 0,9%. Риск развития тяжелых аллергических/ анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем два раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций, проявляющиеся нарушениями

Со стороны сосудов:

Артериальная гипотензия;

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Тошнота;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Бронхиальная астма (бронхоспазм);

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Ангионевротический отек, кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), глюкокортикостероидов.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении апротинина представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения:

Нечасто: от ≥1/1000 до <1/100

Редко: от ≥1/10000 до <1/1000

Очень редко: <1/10000.

Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Аллергические реакции Анафилактические/анафилактоидные реакции
	Очень редко	Анафилактический шок (потенциально жизнеугрожающий)*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС‑синдром)* Коагулопатии*
Нарушения со стороны сердца и сосудов	Нечасто	Ишемия миокарда Тромбоз/окклюзия коронарных артерий Инфаркт миокарда Перикардиальный выпот Тромбозы
	Редко	Артериальный тромбоз (органо-специфические клинические проявления нарушения функции жизненно важных органов: почки, легкие, головной мозг)
	Очень редко	Тромбоэмболия легочной артерии*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Олигурия Острая почечная недостаточность Тубулярный некроз
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень редко	Реакции в области инъекции/инфузии Тромбофлебит/флебит в месте инфузии

* Информация о данных нежелательных реакциях получена при пострегистрационном применении препарата.

Симптомы

В настоящее время о случаях передозировки апротинином не сообщалось. Антидота не существует.

Раствор для внутривенного введения, 10000 КИЕ/мл.

По 10 мл препарата в бесцветной стеклянной ампуле I гидролитического класса с точкой для разлома.

По 5 ампул в пластиковом поддоне, 1 поддон с ампулами в картонной пачке с инструкцией по применению или 5 поддонов с ампулами в картонной коробке с инструкцией по применению.

Отпуск

Отпускают по рецепту.