Таблетки, 10 мг: круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и «S10» на другой стороне.

Таблетки, 25 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и «S25» на другой стороне.

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с СД2.

Всасывание. Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1,5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день средняя величина AUC в период плазменной C_ss составляла 4740 нмоль·ч/л, а величина C_max — 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 была в целом аналогичной.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение. Кажущийся V_d в период плазменной C_ss составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴C] связывание с белками плазмы составляло 86%.

Метаболизм. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9). Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение. T_1/2 составлял примерно 12,4 ч. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день плазменная C_ss достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%).

Через кишечник бóльшая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1,73 м² ), средней (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м² ), тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1,73 м² ) степени и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 18, 20, 66 и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности C_max эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени C_max эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 23, 47 и 75%, а значения C_max соответственно примерно на 4, 23 и 48% (по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Эмпаглифлозин является обратимым высокоактивным селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента, равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к натрийзависимому переносчику глюкозы типа 2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы типа 1, ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике. Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы типа 2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2 (СД2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе 4-недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день в среднем около 78 г/день. У пациентов с СД2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс HOMA-β (модель для оценки гомеостаза β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД2, комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин, комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД2, комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином, комбинированной терапии с линаглиптином в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приема линаглиптина и метформина, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования), комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) +/− метформин, комбинированной терапии с базальным инсулином, комбинированной терапии с ингибитором ДПП-4, метформином +/− другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение HbA1_c, уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

В ходе клинического исследования изучалось влияние препарата Джардинс^® на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти и снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что препарат Джардинс^® снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат Джардинс^® существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82; 95% ДИ: 1,4–2,37).

Сахарный диабет типа 2 у взрослых пациентов с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям:

в качестве монотерапии;

в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Препарат показан пациентам с сахарным диабетом типа 2 и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения:

общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности;

сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

*Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или без).

гиперчувствительность к эмпаглифлозину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

редкие наследственные нарушения (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция);

почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1,73 м²;

применение в комбинации с аналогами ГПП-1 (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст старше 85 лет;

возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); заболевания ЖКТ, приводящие к потере жидкости; возраст старше 75 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность β-клеток поджелудочной железы.

Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи, в любое время дня.

Монотерапия или комбинированная терапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 табл. 10 мг) 1 раз в сутки.

В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 табл. 25 мг 1 раз в сутки).

Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

При совместном применении препарата Джардинс^® с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата. При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в течение 1 сут.

Особые группы пациентов

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью при СКФ <45 мл/мин/1,73 м² противопоказано.

Терапию препаратом Джардинс^® не следует начинать у пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м²; в случае снижения СКФ на фоне терапии препаратом <60 мл/мин/1,73 м² требуется коррекция дозы эмпаглифлозина до 10 мг/сут или сохранение на уровне 10 мг/сут, при снижении <45 мл/мин/1,73 м² терапия препаратом должна быть прекращена. Пациентам с СКФ >60 мл/мин/1,73 м² коррекции дозы не требуется.

Эмпаглифлозин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или находящихся на гемодиализе.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Общая частота нежелательных реакций (НР) у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях, была сходной. Наиболее частой НР была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином (см. Описание отдельных НР).

НР, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице (НР классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица

НР, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых исследованиях и полученные их постмаркетинговых наблюдений

¹Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже.

²На основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных НР

Гипогликемия. Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины и эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства). Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину (+/− производные сульфонилмочевины), в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с базальным инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Увеличение мочевыделения. Наблюдалось увеличение мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 3,5%, в дозе 25 мг — 3,3%), в сравнении с плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Увеличение мочевыделения было в основном легкой или средней интенсивности.

Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Так же как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции. Частота развития таких НР, как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 4%, в дозе 25 мг — 3,9%), чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была легкой или умеренной.

Гиповолемия. Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 0,6%, в дозе 25 мг — 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в плазме крови. Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в плазме крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в плазме крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 0,6%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 0,1%, плацебо — 0,5%; снижение СКФ: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 0,1%, эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 0%, плацебо — 0,3%). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 нед: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 0,01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 нед: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 1,34 мл/мин/1,73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 1,37 мл/мин/1,73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

ФДВ

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию. Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

ФКВ

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9). Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными. Эмпаглифлозин является субстратом P-gp и BCRP, но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом органических анионных переносчиков: OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не является субстратом органических анионных переносчиков 1 (OAT1) и органических катионных переносчиков 2 (OCT2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo. При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми лекарственными препаратами клинически существенных ФКВ не наблюдалось. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу препарата Джардинс^® при одновременном его применении с часто используемыми лекарственными препаратами.

Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином и у пациентов с СД2 в случае совместного применения с торасемидом и гидрохлоротиазидом.

При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59, 35 и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу), и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у пациентов с СД2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения.

Лечение: в случае передозировки эмпаглифлозина поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 25 мг. По 10 табл. в ПВХ/алюминиевом блистере. По 1 или 3 бл. помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ. Бингер Штрассе, 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ. Германия, Бингер Штрассе, 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей. ООО «Берингер Ингельхайм», 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.

Тел.: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.