Внутрь. Следует принимать цилостазол за 30 мин до приема пищи. При приеме цилостазола во время еды отмечается увеличение C_max в плазме крови, что может ассоциироваться с увеличением частоты нежелательных явлений.

В случае пропуска приема препарата необходимо принять следующую таблетку в обычное время. Не следует принимать двойную дозу цилостазола.

Рекомендуемая дозировка цилостазола составляет 100 мг 2 раза в сутки.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающейся хромоты.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 мес лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающейся хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных ЛС), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Отсутствуют специальные требования к изменению дозировки цилостазола у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с Cl креатинина >25 мл/мин изменение дозировки не требуется. Цилостазол противопоказан к применению у пациентов с Cl креатинина ≤25 мл/мин.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью изменение дозировки не требуется. Отсутствует опыт применения цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Так как цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами микросомального окисления печени, применение препарата противопоказано у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. 

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19. У пациентов, получающих препараты, которые оказывают мощное ингибирующее действие на CYP3A4 (в т.ч. некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают мощное ингибирующее действие на CYP2C19 (в т.ч. омепразол), следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки.

Таблетки	1 табл.
активное вещество:
цилостазол	50/100 мг
вспомогательные вещества: крахмал картофельный прежелатинизированный — 81,8/84 мг; МКЦ — 26/35 мг; кармеллоза кальция — 1,5/2,2 мг; магния стеарат — 1,7/2,3 мг; гипромеллоза — 19/26,5 мг

повышенная чувствительность к цилостазолу или любому другому компоненту препарата;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ≤25 мл/мин);

умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;

хроническая сердечная недостаточность;

предрасположенность к кровотечениям (в т.ч. язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно (в течение последних 6 мес) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия);

желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии);

удлиненный интервал QT на ЭКГ;

тяжелая тахиаритмия в анамнезе;

нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес;

инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 мес;

одновременное применение двух и более антиагрегантных или антикоагулянтных ЛС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);

одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (в т.ч. циметидин, дилтиазем, эритромицин, кетоконазол, лансопразол, омепразол и ингибиторы протеазы ВИЧ-1);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой степени тяжести; хроническая ишемическая болезнь сердца (в т.ч. стабильная стенокардия напряжения); предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляция и трепетание предсердий; сахарный диабет; одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих АД; одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свертываемость крови; одновременное применение субстратов CYP3А4 или CYP2С19 (в т.ч. цизаприд, мидазолам, нифедипин, верапамил); пожилой возраст.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакокинетика

Цилостазол легко всасывается при приеме внутрь. По сравнению с приемом препарата натощак C_max на 16% выше после приема препарата через 30 мин после приема пищи и на 93% — при приеме через 2 ч после приема пищи.

C_max цилостазола и его основных метаболитов возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме в дозе 100 мг 2 раза в сутки C_ss цилостазола в крови достигается через 4 дня.

Цилостазол имеет два фармакологически активных метаболита (дегидроцилостазол и 4`-транс-гидроксицилостазол). Дегидроцилостазол в 4–7 раз превосходит цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов. 4`-транс-гидроксицилостазол обладает в 5 раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов по сравнению с неизмененным цилостазолом. Концентрация в плазме крови (измеренная по величине AUC) дегидроцилостазола и 4`-транс-гидроксицилостазола составляет соответственно ~41 и ~12% концентрации цилостазола.

Связь цилостазола с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет 95–98%. Дегидроцилостазол и 4`-транс-гидроксицилостазол связываются с белками плазмы крови на 97,4 и на 66% соответственно.

Цилостазол активно метаболизируется в основном под действием изофермента CYP3А4, в меньшей степени — изофермента CYP2С19, и в еще меньшей степени — изофермента CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных ферментов микросомального перекисного окисления.

Цилостазол выводится из организма преимущественно с мочой (74%), оставшийся препарат выводится с калом. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится с мочой в форме дегидроцилостазола; примерно 30% — в форме 4`-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

Наблюдаемый T_1/2 цилостазола составляет 10,5 ч. Два основных метаболита (дегидроцилостазол и 4`-транс-гидроксицилостазол) имеют похожие наблюдаемые T_1/2.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Установлено, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели C_max и AUC неизмененного цилостазола соответственно на 29 и 39% ниже, чем у лиц с нормальной почечной функцией. Показатели C_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно на 41 и 47% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели C_max и AUC 4`-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый с мочой метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173 и 209% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Применение цилостазола противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤25 мл/мин).

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 50 и 16% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми.

Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 25 и 10% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данные о применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами микросомального окисления, применение противопоказано у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Возраст и пол. В исследованиях с участием здоровых добровольцев 50–80 лет установлено, что возраст и пол не оказывают существенного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Фармакодинамика

Основным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование ФДЭ-3 и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания цАМФ в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени — позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Цилостазол обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную различными раздражителями: тромбин, АДФ, коллаген, арахидоновая кислота, адреналин и механическое воздействие (гемодинамический удар). Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении экспериментальных и клинических исследований, были снижение сывороточного уровня триглицеридов и повышение концентрации Хс в составе ЛПВП. В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 нед по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0,33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови Хс-ЛПВП в среднем на 0,10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на ССС (обнаружено у собак, но не выявлено у крыс и обезьян). Цилостазол не увеличивает продолжительность интервала QT у собак и обезьян.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 нед примерно вдвое увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60,4 до 129,1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 м) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47,3 до 93,6 м). Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В проспективном двойном слепом клиническом исследовании было установлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов с перемежающейся хромотой.

Побочные действия

Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами в клинических исследованиях были головная боль (>30%), диарея и нарушения стула (>15% каждый). Эти побочные эффекты были легкой и умеренной степени интенсивности.

Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1,000 и <1/100); редко (≥1/10,000 и <1/1000); очень редко (<1/10,000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — экхимоз; нечасто — анемия; редко — увеличение времени кровотечения, тромбоцитоз; частота неизвестна — склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопия, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия; нечасто — гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны психики: нечасто — беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), внутричерепное кровоизлияние; частота неизвестна — парез, гипестезия.

Со стороны органа зрения: часто — внутриглазное кровоизлияние; частота неизвестна — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна — звон в ушах.

Со стороны сердца: часто — сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, ХСН, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние.

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, фарингит; нечасто — одышка (диспноэ), пневмония, кашель, легочное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей; частота неизвестна — интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, нарушения стула; часто — тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, кожный зуд; нечасто — экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница, подкожное кровоизлияние.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, внутримышечные гематомы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — почечная недостаточность, нарушение функции почек; частота неизвестна — гематурия, поллакурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль в груди, астения; нечасто — озноб, недомогание; частота неизвестна — пирексия, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — повышение содержания мочевой кислоты, мочевины, креатинина в крови.

Увеличение частоты возникновения сердцебиения и периферических отеков отмечалось при применении цилостазола в сочетании с другими вазодилататорами, вызывающими рефлекторную тахикардию (в т.ч. с дигидропиридиновыми БКК).

Цилостазол сам по себе повышает риск развития кровотечения, и этот риск может быть дополнительно увеличен при одновременном применении цилостазола с любым другим лекарственным препаратом, обладающим таким же потенциалом.

Риск развития внутриглазного кровоизлияния может быть повышен у пациентов с сахарным диабетом.

Установлена более высокая частота возникновения диареи и учащенного сердцебиения у пациентов старше 70 лет.

Симптомы

Информация об острой передозировке цилостазола у человека ограничена.

Ожидаемые симптомы: выраженная головная боль, диарея, тахикардия, артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Лечение: симптоматическое. При возникновении передозировки необходимо тщательное наблюдение и обследование пациента. Необходимо очистить желудок, индуцировав рвоту, или выполнить промывание желудка в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Вследствие высокой степени связи с белками плазмы гемодиализ и перитонеальный диализ практически неэффективны.

Таблетки, 50 мг, 100 мг. По 10 или 14 табл. в блистере из комбинированного материала ОПА/алюминий/ПВХ и фольги алюминиевой. По 3, 4, 6 бл. в пачке картонной.

Отпуск

По рецепту.