Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».

Таблетки необходимо принимать вне зависимости от приема пищи, глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Лечение лефлуномидом начинают с приема внутрь ударной дозы 100 мг один раз в день, в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в день, при псориатическом артрите — 20 мг 1 раз в день.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4–6 месяцев.

Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных, страдающих почечной недостаточностью легкой степени.

Не требуется никакой корректировки дозы для пациентов старше 65 лет.

Препарат должен назначаться специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита.

Таблетки необходимо глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.

Дозировка 10 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Лефлуномид 10,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,6 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 48,2 мг, крахмал кукурузный 22,8 мг, кроскармеллоза натрия 5,0 мг, магния стеарат 1,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 28,4 мг.

Состав оболочки:

Селекоат AQ-02003 белый 4,0 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,4 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,8 мг, титана диоксид 0,8 мг.

Дозировка 20 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Лефлуномид 20,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 6,7 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 72,0 мг, крахмал кукурузный 31,7 мг, кроскармеллоза натрия 7,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,6 мг.

Состав оболочки:

Селекоат AQ-02003 белый 6,0 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 1,2 мг, титана диоксид 1,2 мг.

Дозировка 100 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Лефлуномид 100,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7,5 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 90,0 мг, крахмал кукурузный 54,1 мг, кроскармеллоза натрия 12,9 мг, магния стеарат 2,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 43,0 мг.

Состав оболочки:

Селекоат AQ-02003 белый 10,0 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 6,0 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 2,0 мг, титана диоксид 2,0 мг.

-        Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

-        Нарушения функции печени.

-        Тяжелый иммунодефицит (в том числе, синдром приобретенного иммунодефицита).

-        Серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита).

-        Тяжелые, неконтролируемые инфекции.

-        Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, ввиду малого опыта клинического наблюдения).

-        Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).

-        У беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся методами надежной контрацепции, в период лечения лефлуномидом и до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

-        В период грудного вскармливания (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»).

-        Детский возраст (младше 18 лет), в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.

-        Одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции.

С осторожностью

-        Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких, см. «Особые указания»);

-        Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кровообращения (в том числе, в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль см. «Особые указания»).

-        Возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии, см. «Особые указания».

-        Почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического применения).

Описание лекарственной формы

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения (T_½) А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3‑х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2‑х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4‑трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р₄₅₀) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р₄₅₀) показали, что in vivo CYP‑энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и с мочой. (Т_½) составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный (Т_½) является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Фармакодинамика

Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. A771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Т‑лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по‑видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С применением радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ‑25) и антигенов ядра Ki‑67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 месяцев.

Побочные действия

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит, включая микроскопический колит.

Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже — гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), и щелочной фосфатазы (ЩФ), гипербилирубинемия.

Редко: гепатит, желтуха/холестаз.

Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: повышение артериального давления.

Частота неизвестна: легочная гипертензия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови >2000/мкл).

Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови >100000/мкл).

Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови <2000/мкл), эозинофилия, панцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз.

Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных эффектов со стороны крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, парестезия.

Нечасто: нарушение вкусового восприятия, беспокойство.

Очень редко: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: легкие аллергические реакции (включая макулезно-папулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос.

Нечасто: крапивница.

Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинно‑следственная связь с лечением не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно‑следственная связь с лечением лефлуномидом не могла быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.

Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS‑синдром) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: снижение массы тела.

Нечасто: гипокалиемия.

Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), гипоурикемия, за счет урикурического эффекта.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна: нельзя исключить незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования

Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Симптомы

Симптомы

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии побочных реакций. Возникающие побочные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями были диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.

Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 часа, и на 49–65% через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 часа, и на 48% через 48 часов.

Данные процедуры можно повторить по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и ХАПД указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 10 мг, 20 мг или 100 мг.

Для таблеток дозировкой 10 мг и 20 мг: по 10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3, 6, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1, 2 контурных ячейковых упаковок по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Для таблеток дозировкой 100 мг: по 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 3 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск

Отпускается по рецепту.