Klimonorm®

Эстрадиола валерат и Левоноргестрел + Эстрадиола валерат [набор]

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой желтого цвета, 2 мг (фаза I) содержит:

Действующее вещество:

Эстрадиола валерат (микронизированный (микро 20)) — 2,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 28,000 мг, крахмал картофельный — 15,000 мг, желатин — 1,500 мг, магния стеарат — 0,500 мг, тальк — 1,500 мг, вода очищенная ~ 1,500 мг*;

Пленочная оболочка Опадрай II57U220031 желтый: гипромеллоза — 0,465 мг, полидекстроза — 0,390 мг, титана диоксид (E171) — 0,375 мг, тальк — 0,105 мг, мальтодекстрин — 0,075 мг, триглицериды среднецепочечные — 0,060 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,030 мг, краситель железа оксид черный (E172) — 0,0003 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета, 0,150 мг + 2 мг (фаза II) содержит:

Действующие вещества:

Левоноргестрел (микро 20) — 0,150 мг, эстрадиола валерат (микронизированный (микро 20)) — 2,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 27,850 мг, крахмал картофельный — 15,000 мг, желатин — 1,500 мг, магния стеарат — 0,500 мг, тальк — 1,500 мг, вода очищенная ~ 1,500 мг*;

Пленочная оболочка Опадрай II57U265010 коричневый: гипромеллоза — 0,465 мг, полидекстроза — 0,390 мг, титана диоксид (E171) — 0,286 мг, тальк — 0,105 мг, мальтодекстрин — 0,075 мг, триглицериды среднецепочечные — 0,060 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,048 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0,048 мг, краситель железа оксид черный (E172) — 0,023 мг.

*– В процессе нанесения пленочной оболочки используется вода очищенная, которая испаряется в процессе производства.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг (9 штук)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе: ядро белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,150 мг + 2 мг (12 штук)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе: ядро белого цвета.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После перорального приема эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола валерата. Абсолютная биодоступность эстрадиола составляет примерно 3–5% от пероральной дозы эстрадиола валерата. В процессе абсорбции эстрадиола валерат расщепляется на 17β-эстрадиол и валериановую кислоту. Максимальные концентрации эстрадиола в плазме крови достигаются через 0,5–3 часа.

Распределение

В плазме эстрадиол частично связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Более чем 90% эстрадиола метаболизируется при «первичном» прохождении через печень, превращаясь в эстрон, сульфат эстрона и эстриол, а также в свободные и метилированные катехолэстрогены. Метаболизм эстрадиола происходит, в основном, в печени, но также и в других органах-мишенях.

Выведение

Эстрадиол и его метаболиты (эстрон и эстриол) выводятся в течение 48 часов, в основном, почками в виде глюкуронидов и сульфатов. Небольшое количество эстрадиола выводится в неизмененном виде. Часть эстрадиола выводится через кишечник.

Левоноргестрел

Абсорбция

После приема внутрь левоноргестрел быстро и полностью всасывается в ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа.

Распределение

93–95% левоноргестрела связывается с альбумином плазмы крови и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Небольшие количества левоноргестрела проникают в грудное молоко.

Метаболизм

Левоноргестрел полностью метаболизируется через известные пути метаболизма половых гормонов.

Выведение

Концентрация левоноргестрела в плазме крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальную фазу составляет от 10 до 24 часов. В неизмененном виде левоноргестрел не выводится. Метаболиты выводятся почками и через кишечник, главным образом, в виде сульфатов и глюкуронидов.

Действующими веществами препарата Климонорм^® являются эстрадиола валерат — синтетический эфир валериановой кислоты 17β-эстрадиола и левоноргестрел (производное 19-нортестостерона).

Эстрадиола валерат расщепляется в организме до 17β-эстрадиола, химически и биологически идентичного естественному эндогенному женскому гормону эстрадиолу. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и облегчает связанные с ним симптомы менопаузы («приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность, недержание мочи, сухость и раздражение слизистой влагалища, диспареуния, снижение либидо, боли в суставах и мышцах, учащенное сердцебиение, снижение памяти и концентрации внимания). Дефицит эстрогенов в период менопаузы также связан с повышенным обменом костной ткани и снижением костной массы. Эстрадиол предупреждают потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) является дозозависимым. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) в отношении снижения МПКТ эффективна только в период терапии, после прекращения ЗГТ потеря костной массы происходит с той же скоростью, что у женщин, не получающих заместительную терапию. Результаты клинических исследований и мета-анализов показывают, что длительная ЗГТ препаратами, содержащими только эстрогены или комбинацию эстрогенов с прогестагенами, у преимущественно здоровых женщин позволяет снизить риск переломов бедра, позвоночника и других остеопаретических переломов. ЗГТ приводит к снижению концентрации общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также к повышению концентрации триглицеридов.

Добавление левоноргестрела в течение 12 дней каждого цикла приема препарата снижает риск развития гиперплазии и рака эндометрия.

–        Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с интактной (сохраненной) маткой в постменопаузе (не раннее чем через 6 месяцев после последней менструации в случае естественной менопаузы или сразу же после менопаузы в результате хирургического вмешательства, например, после двухсторонней овариэктомии или лучевой терапии).

–        Профилактика остеопороза в постменопаузе у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.

Опыт применения препарата Климонорм^® у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Применение препарата Климонорм^®, как и других препаратов для ЗГТ, противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска:

–        гиперчувствительность к эстрадиола валерату, левоноргестрелу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;

–        диагностированный или подозреваемый рак молочной железы (РМЖ), или наличие РМЖ в анамнезе;

–        диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (особенно рак эндометрия);

–        наличие венозного тромбоза или тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе;

–        артериальный тромбоз или тромбоэмболия, в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в недавнем анамнезе;

–        диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина C, протеина S, антитромбина III);

–        острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функции печени не нормализовались);

–        нелеченная гиперплазия эндометрия;

–        порфирия;

–        беременность и период грудного вскармливания;

–        кровотечение из влагалища неясного генеза;

–        возраст до 18 лет;

–        непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

При возникновении впервые или выявлении каких-либо из этих состояний/заболеваний или факторов риска на фоне ЗГТ, следует немедленно прекратить прием препарата Климонорм^® и проконсультироваться с врачом.

С осторожностью

Под тщательным наблюдением врача препарат Климонорм^® следует применять, при наличии (в том числе в анамнезе) любых из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска:

–        лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз;

–        факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий;

–        факторы риска эстрогензависимых опухолей, в том числе, наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников 1-й линии (мать, сестры);

–        артериальная гипертензия;

–        доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени);

–        сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без ангиопатии;

–        гипертриглицеридемия в анамнезе;

–        желчекаменная болезнь;

–        холестатическая желтуха или холестатический зуд в анамнезе во время предшествующей беременности;

–        врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);

–        наследственный ангионевротический отек;

–        хроническая сердечная или почечная недостаточность;

–        мигрень или сильная головная боль;

–        системная красная волчанка;

–        гиперплазия эндометрия в анамнезе;

–        эпилепсия;

–        бронхиальная астма;

–        отосклероз.

Беременность

Применение препарата Климонорм^® во время беременности противопоказано.

В случае возникновения беременности на фоне терапии, прием препарата следует немедленно прекратить.

Результаты ограниченного количества клинических данных у беременных, получивших терапию, не показали неблагоприятного воздействия левоноргестрела на плод. Большинство доступных в настоящее время эпидемиологических исследований не выявили тератогенного или фетотоксического действия эстрогенов и прогестагенов при их случайном приеме в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Климонорм^® в период грудного вскармливания противопоказано. Небольшое количество половых гормонов проникает в грудное молоко.

Препарат Климонорм^® применяют для циклического режима ЗГТ.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Для уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта предпочтительно принимать препарат вечером.

Каждая упаковка препарата Климонорм^® содержит 21 таблетку: в течение первых 9 дней принимают по 1 желтой таблетке в сутки, затем в течение следующих 12 дней — по 1 коричневой таблетке. После того как будут приняты все таблетки в упаковке следует 7‑дневный перерыв в приеме препарата, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение (кровотечение «отмены»), обычно на 2–3 день после приема последней таблетки.

После 7‑дневного перерыва начинают прием препарата Климонорм^® из новой упаковки, независимо от того закончилось или продолжается кровотечение (таким образом, прием первой таблетки из новой упаковки начинается в тот же день недели, что и прием первой таблетки из предыдущей упаковки).

Длительность терапии определяется лечащим врачом.

Начало приема препарата Климонорм^® если ранее препараты для ЗГТ не применялись

Начинать прием препарата можно в любой день.

При переводе женщины с непрерывного режима применения комбинированного препарата для ЗГТ на препарат Климонорм^®

Прием препарата начинают на следующий после завершения цикла приема таблеток предыдущего препарата для ЗГТ.

При переводе женщины с циклического режима применения другого комбинированного препарата для ЗГТ на препарат Климонорм^®

Прием препарата Климонорм^® начинается на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего комбинированного препарата для ЗГТ.

Пропуск приема препарата

Если женщина забыла принять препарат Климонорм^® в обычное время, и с момента планируемого приема прошло не более 12 часов, следует принять пропущенную дозу препарата сразу же, как только женщина вспомнит об этом. Следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки более 36 часов), пропущенную дозу принимать не нужно. Прием препарата Климонорм^® должен быть продолжен на следующий день в обычное время.

Пропуск приема препарата повышает вероятность «прорывного» кровотечения или кровянистых выделений.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы препарата.

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Климонорм^®, представленные ниже, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100) и редко (≥1/10000 до <1/1000).

Система органов	Часто (≥1/100)	Нечасто (≥1/1000 до <1/100)	Редко (<1/1000)
Инфекционные и паразитарные заболевания	–	Инфекции дыхательных путей/бронхит	–
Нарушения со стороны иммунной системы	–	Реакции гиперчувствительности/ аллергия	–
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, мигрень	Нарушение памяти, сонливость, головокружение	Нарушение сна
Нарушения психики	Перепады настроения, включая тревожность и депрессивное настроение	–	Изменение либидо
Нарушения со стороны органа зрения	–	Расстройства зрения	–
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	–	Тошнота/рвота, метеоризм, запор, боль в животе, диспептические расстройства	–
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	–	Акне, себорея, кожный зуд	Выпадение волос
Нарушения со стороны сосудов	Повышение артериального давления	Варикозное расширение вен, геморрой	Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения, снижение артериального давления
Нарушения со стороны сердца	–	Тахикардия, пальпитация (ощущение нерегулярного сердцебиения), сердечно-сосудистые заболевания	–
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Болезненность/боль в молочных железах, новообразования молочной железы (доброкачественная мастопатия)	Ациклические кровотечения, мастит, вагинит, гиперплазия/ дисплазия шейки матки, гипертрофия/ гиперплазия эндометрия, дискомфорт в области вульвы и влагалища, рак молочной железы	–
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	–	Холангит, холецистит, нарушение функции	–
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	–	–	Изменение массы тела
Общие расстройства и нарушения в месте введения	–	«Приливы», отеки, тяжесть в нижних конечностях, боль в области малого таза	–
Лабораторные и инструментальные данные	–	Повышение концентрации глюкозы в крови, гипербилирубинемия, анемия	–

Сообщалось о других нежелательных реакциях, связанных с применением эстрогенов/прогестагенов:

–        хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура;

–        в случае начала ЗГТ у женщин в возрасте старше 65 лет повышается риск развития деменции (см. раздел «Особые указания»);

–        у женщин с наследственным ангионевротическим отеком вводимые экзогенно эстрогены могут вызывать или усугубить симптомы ангионевротического отека.

При необходимости одновременного применения других лекарственных препаратов следует ознакомиться с инструкциями по их применению для учета возможных потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию эстрадиола валерата и левоноргестрела

Возможно взаимодействие эстрогена и прогестагена при одновременном применении с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате которого может увеличиваться клиренс половых гормонов что, в свою очередь, может приводить к изменению характера маточных кровотечений и/или снижению фармакологического действия эстрадиола валерата и левоноргестрела.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель и может сохраняться в течение 4 недель после отмены препарата-индуктора.

Вещества, увеличивающие клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов):

противосудорожные средства (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), и, возможно также, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела

При совместном применении с комбинацией эстрадиола валерата и левоноргестрела многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях это влияние может быть клинически значимо.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Сильные и средней степени активности ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Влияние комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела на другие лекарственные препараты

Эстрогены могут усиливать нежелательные реакции имипрамина.

Одновременное применение с циклоспорином может вызвать повышение в плазме крови концентрации циклоспорина и креатинина, активности трансаминаз вследствие снижения печеночной экскреции циклоспорина.

Эстрогены могут приводить к повышению эффективности лекарственных препаратов, содержащих глюкокортикостероиды.

При одновременном проведении заместительной терапии гормоном щитовидной железы, может увеличиваться потребность в левотироксине.

На фоне сопутствующего применения некоторых антибиотиков (ампициллина или тетрациклина) и/или одновременного приема активированного угля может наблюдаться нарушение всасывания действующих веществ препарата вследствие изменения микрофлоры кишечника, это может привести к снижению клинического эффекта препарата и увеличению частоты ациклических кровотечений.

В связи с влиянием эстрогена на толерантность к глюкозе (снижением) у пациенток с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы пероральных гипогликемических препаратов или инсулина, или переход на инсулинотерапию.

Другие виды взаимодействия

Влияние на лабораторные тесты

Применение половых гормонов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические параметры печени, щитовидной железы и надпочечников, функцию почек и концентрации белков-переносчиков плазмы крови (например, глобулинов) и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в рамках референсных значений.

Симптомы

У некоторых женщин передозировка может вызвать тошноту, рвоту и кровотечение «отмены».

Лечение

Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет.

Набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 2 мг и 0,150 мг + 2 мг.

По 21 таблетке, покрытой пленочной оболочкой (9 желтых и 12 коричневых), в ПВХ/Ал блистере.

По 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с защитной этикеткой контроля первого вскрытия упаковки.

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД, Болгария.

Бульвар Болгария, 86а, 1 этаж, София, 1680, Болгария.

Производитель

Все стадии производственного процесса

Дельфарм Лилль С.А.С., Франция.

Индустриальная зона Рубэ-Восток, рю де Туффле 22, CS 50070, 59452 ЛИС ЛЕ ЛАННУА, Седекс, Франция.

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «АЛВОГЕН ФАРМА», Россия.

127055, г. Москва, ул. Новослободская, д. 31, строение 4, помещение VI.

Тел.: +7 (499) 940-01-77, факс: +7 (499) 940-01-55.

3 года

При температуре не выше 25 °C