Внутрь, независимо от времени приема пищи.

Таблетку проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза препарата Роксера^® Плюс — 1 таблетка в сутки.

Пациентам следует соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения препаратом Роксера^® Плюс.

Препарат Роксера^® Плюс не предназначен для применения в качестве начальной терапии.

При назначении препарата пациентам при недостаточном контроле монотерапией статинами, дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целевыми концентрациями липидов и терапевтическим ответом пациента.

При назначении препарата Роксера^® Плюс при адекватном контроле одновременно применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации, начало лечения или коррекцию дозы (если это необходимо) рекомендуется проводить только с монопрепаратами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенту следует применять препарат Роксера^® Плюс в дозировке, соответствующей дозам монокомпонентов в предыдущей схеме лечения.

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот

Препарат Роксера^® Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Рекомендуемая начальная доза розувастатина пациентам старше 70 лет составляет 5 мг в сутки. Препарат Роксера^® Плюс не подходит для начальной терапии у данной группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только монокомпонентами, после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

Пациентам с нарушение функции почек средней степени тяжести (КК <60 мл/мин) рекомендуется начинать терапию с наименьшей по величине дозы розувастатина.

Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести.

Применение препарата Роксера^® Плюс пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Роксера^® Плюс пациентам с нарушением функции печени средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степени тяжести противопоказано.

Препарат Роксера^® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг, в связи с чем комбинированный препарат Роксера^® Плюс с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии в данной группе пациентов. Применение препарата Роксера^® Плюс следует начинать только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная дозировка составляет 20 мг + 10 мг один раз в сутки.

Пациенты с предрасположенностью к миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии, составляет 5 мг. Препарат Роксера^® Плюс не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов и может назначаться им только после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов.

Применение препарата в дозировке 40 мг +10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, OATP1B1 и BCRP). При одновременном применении препарата Роксера^® Плюс с такими лекарственными препаратами как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и (или) типранавиром, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или, при необходимости, временного прекращения приема препарата Роксера^® Плюс. При необходимости применения указанных выше препаратов и препарата Роксера^® Плюс следует ознакомиться с их инструкциями по применению и оценить соотношение пользы и риска применения сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг/ 20 мг + 10 мг/ 40 мг + 10 мг содержит:

Ядро

Действующие вещества:

Розувастатин кальция 10,400 мг/ 20,800 мг/ 41,600 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг/ 20,000 мг/ 40,000 мг; эзетимиб 10,000 мг/ 10,000 мг/ 10,000 мг.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая PH‑112, лактоза, маннитол, кросповидон, тип А, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, повидон K‑30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, безводный.

Оболочка пленочная

Смесь для покрытия: готовая смесь для использования, содержащая лактозу моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (E171), триацетин; краситель железа оксид желтый (E172) (для таблеток 10 мг + 10 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для таблеток 20 мг + 10 мг и 40 мг + 10 мг), краситель железа оксид черный (E172) (для таблеток 40 мг + 10 мг).

–        Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанным в разделе «Состав».

–        Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).

–        Нарушение функции печени средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.

–        Нарушение функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

–        Миопатия.

–        Одновременный прием циклоспорина.

–        Беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

–        Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

–        Возраст до 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Для дозировки 40 мг + 10 мг

–        Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:

•       почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин);

•       гипотиреоз;

•       миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

•       чрезмерное употребление алкоголя;

•       состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

•       одновременный прием фибратов.

–        Пациенты монголоидной расы.

–        Наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в т. ч. в семейном анамнезе.

С осторожностью

–        Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

–        Гипотиреоз.

–        Возраст старше 70 лет.

–        Состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови.

–        Пациенты монголоидной расы.

–        Одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия, включая варфарин или флуиндион.

–        Миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе.

–        Чрезмерное употребление алкоголя.

–        Заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность.

–        Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин).

–        почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Описание лекарственной формы

Таблетки, 10 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета, с гравировкой «R2» на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета.

Таблетки, 20 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой «R4» на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-розового цвета.

Таблетки, 40 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета, с гравировкой «R5» на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой от светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета.

Фармакокинетика

Средние значения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и максимальные плазменные концентрации (C_max) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба.

Всасывание

C_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). C_max достигается в течение 1–2 часов для эзетимиба-глюкуронида и через 4–12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде.

Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Распределение

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС‑ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88–92%, соответственно.

Метаболизм

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома P₄₅₀. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N‑дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N‑дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ‑КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10–20% и 80–90%, соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (T_1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть — почками. T_1/2 составляет приблизительно 19 часов, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид — переносчик OATP‑C, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

После приема внутрь 20 мг ¹⁴C‑меченного эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11% — почками. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Линейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Розувастатин

У пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью, не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина, у пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отмечено увеличение T_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Эзетимиб

После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14‑дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1‑й и 14‑й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность

Розувастатин

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N‑дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами выше в 3 раза, а N‑дисметилрозувастатина — в 9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Эзетимиб

После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; КК <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (n = 9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Один пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12‑кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.

Возраст и пол

Розувастатин

Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.

Эзетимиб

Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18–45 лет). Степень снижения концентрации ХС‑ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС‑ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.

Этнические группы

Розувастатин

AUC и C_max у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев средние значения AUC и C_max увеличены приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.

Генетический полиморфизм

Розувастатин

Ингибиторы ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.521СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Фармакодинамика

Препарат Роксера^® Плюс является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез ХС.

Розувастатин + эзетимиб

ХС поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Роксера^® Плюс содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС‑ЛПНП), аполипопротеина B (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС‑не‑ЛПВП; рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС‑ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС‑ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3‑гидрокси-3‑метилглутарил коэнзим А (ГМГ‑КоА)-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ‑КоА в мевалонат, предшественника ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС‑ЛПНП, ХС‑не‑ЛПВП, ХС‑ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ‑ЛПОНП, Апо В, снижает соотношения ХС‑ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС‑ЛПВП, ХС‑не‑ЛПВП/ХС‑ЛПВП, Апо В/аполипопротеина А1 (Апо А1), повышает концентрации ХС‑ЛПВП и Апо А1.

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Доза	Количество пациентов	ХС‑ЛПНП	Общий ХС	ХС‑ЛПВП	ТГ	ХС‑неЛПВП	Апо В	Апо А1
Плацебо	13	−7	−5	3	−3	−7	−3	0
5 мг	17	−45	−33	13	−35	−44	−38	4
10 мг	17	−52	−36	14	−10	−48	−42	4
20 мг	17	−55	−40	8	−23	−51	−46	5
40 мг	18	−63	−46	10	−28	−60	−54	0

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС‑ЛПНП — около 4,8% ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС‑ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20–80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС‑ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС‑ЛПНП менее 3 ммоль/л.

При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС‑ЛПНП составляет 22%.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann‑Pick Cl‑Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего уменьшаются запасы ХС в печени и усиливается всасывание ХС из крови, в то время как статины ингибируют синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови.

В 2‑недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию ХС в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Селективность эзетимиба касательно ингибирования всасывания ХС определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать всасывание ¹⁴C‑холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС‑ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС‑ЛПВП.

Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрации ОХС, ХС‑ЛПНП. Апо В и ТГ и повышал концентрацию ХС‑ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин + эзетимиб

Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в том числе, терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.

В многоцентровом проспективном обсервационном неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3‑месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХС снизилась на 25,2%, концентрация ХС‑ЛПНП на 35%, концентрация ТГ на 21%, а концентрация ХС‑ЛПВП повысилась на 5,1%. На момент окончания исследования целевого показателя ХС‑ЛПНП (100 мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя ХС‑ЛПВП (40 мг/дл для мужчин, 50 мг/дл для женщин) — 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) — 48% пациентов.

Краткосрочное лечение

Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации ХС‑ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей ХС ЛПНП. Согласно результатам клинических исследований эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 мг или 10 мг в сутки снижал концентрацию ХС‑ЛППП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг снижало концентрацию ХС‑ЛПНП на 5,7%. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС‑ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС‑ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.

В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций ХС‑ЛПНП <70 или <100 мг/дл, и <70 мг/дл у всех пациентов, вызывало статистически более значимое снижение сывороточных концентраций ОХС, ХС‑не‑ЛПВП, Апо В и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки совместно с розувастатином в суточной дозе 5 мг или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.

Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное, активно контролируемое исследование (LPS15021) было проведено с участием 452 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и с высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые не контролируются должным образом приемом стабильной суточной дозы розувастатина 10 мг или 20 мг или эквипотентного (обладающего одинаковой эффективностью) статина, без какой‑либо другой липидмодифицирующей терапии. В течение 6‑недельной фазы лечения двойного слепого режима:

–        208 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для приема розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде фиксированной комбинации доз (ФКД) (Р10/Э10, n = 104) или розувастатина в дозе 20 мг (Р20, n = 104);

–        244 пациента с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для получения розувастатина в дозе 20 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р20/Э10, n = 82) или розувастатина в дозе 40 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р40/Э10, n = 79), или розувастатина в дозе 40 мг (Р40, n = 83).

Первичной конечной точкой было процентное изменение рассчитанного уровня ХС‑ЛПНП от исходного уровня до 6‑й недели в модифицированной ITT‑популяции.

В группе пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний среднее изменение ХС‑ЛПНП (наименьших квадратов) по сравнению с исходным уровнем до 6‑й недели составило: −34,28% для группы Р40/Э10, −26,90% для группы Р20/Е10 и −14,62% для группы Р40. Было продемонстрировано преимущество ФКД (Р40/Э10 или Р20/Э10) по сравнению с Р40 при разнице средних значений наименьших квадратов −19,66% (p <0,001) и −12,28% (p = 0,015), соответственно.

В группе пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний большее снижение уровня ХС‑ЛПНП по сравнению с исходным уровнем до 6‑й недели также наблюдалось для ФКД: средние изменения ХС‑ЛПНП (наименьших квадратов) составили −27,02% для группы Р10/Э10 и −21,82% для группы Р20.

Клинически значимое снижение ХС‑ЛПНП в группе Р10/Э10 наблюдалось, даже несмотря на то, что не могло быть продемонстрировано статистическое преимущество Р10/Е10 по сравнению с Р20 (средняя разница наименьших квадратов −5,20%; p = 0,306).

После исключения данных одного выбывшего участника в группе Р10/Э10 разница в процентном изменении ХС‑ЛПНП между группами лечения была статистически значимой в группе очень высокого риска (разница средних значений наименьших квадратов: Р10/Э10 по сравнению с Р20: −8,84%, p = 0,026).

Общие результаты безопасности, полученные в ходе исследования у пациентов со всеми тремя дозами, соответствовали известному профилю безопасности розувастатина и эзетимиба.

Долгосрочные эффекты

Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза ХС обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации ХС‑ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация ХС‑ЛПНП составляла >70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение комбинацией эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки + статин (n = 78), другая — двойной дозой статинов (n = 72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации ХС‑ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение комбинацией эзетимиб + статин, в то время как концентрация ХС‑ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.

Пациенты детского возраста

Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Противопоказания»).

Побочные действия

Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, досрочно выбыли из контролируемых клинических исследований по причине развития нежелательных реакций. Профиль нежелательных реакций на розувастатин представлен на основании данных клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения.

Нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии (n = 2396) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо (n = 1159), или при одновременном приеме эзетимиба со статином (n = 11308) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина в монотерапии (n = 9361). Пострегистрационные нежелательные реакции на эзетимиб представлены по данным отчетов по применению эзетимиба в монотерапии или одновременно со статином.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто                           ≥1/10

часто                                 от ≥1/100 до <1/10

нечасто                             от ≥1/1000 до <1/100

редко                                 от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко                           <1/10000

частота неизвестна          не может быть оценена на основе имеющихся данных.

MedDRA Класс систем органов	Побочное действие	Частота встречаемости
Розувастатин	Эзетимиб
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения	Редко2	Частота неизвестна5
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек	Редко2	–
Реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек)	–	Частота неизвестна5
Нарушения со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет 2 типа	Часто1, 2	–
Нарушения со стороны обмена веществ	Снижение аппетита	–	Нечасто3
Нарушения психики	Депрессия	Частота неизвестна2	Частота неизвестна5
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Часто2	Часто4
Головокружение	Часто2	Частота неизвестна5
Полинейропатия	Очень редко2	–
Потеря памяти	Очень редко2	–
Периферическая нейропатия	Частота неизвестна2	–
Нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)	Частота неизвестна2	–
Парестезия	–	Нечасто4 Частота неизвестна5
Миастения гравис	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны органа зрения	Глазная миастения	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны сосудов	Ощущение приливов к кожным покровам	–	Нечасто3
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Частота неизвестна2	Нечасто3
Одышка	Частота неизвестна2	Частота неизвестна5
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Запор	Часто2	Частота неизвестна5
Тошнота	Часто2	Нечасто3
Боль в животе	Часто2	Часто3
Метеоризм	–	Часто3
Диспепсия	–	Нечасто3
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)	–	Нечасто3
Панкреатит	Редко2	Частота неизвестна5
Диарея	Частота неизвестна2	Часто3
Сухость слизистой оболочки полости рта	–	Нечасто4
Гастрит	–	Нечасто4
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови	Редко2	–
Желтуха	Очень редко2	–
Гепатит	Очень редко2	Частота неизвестна5
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ)	–	Частота неизвестна5
Холецистит	–	Частота неизвестна5
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожный зуд	Нечасто2	Нечасто4
Кожная сыпь	Нечасто2	Нечасто4
Крапивница	Нечасто2	Нечасто4
Синдром Стивенса-Джонсона	Частота неизвестна2	–
Мультиформная эритема	–	Частота неизвестна5
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия	Часто2	Часто4 Частота неизвестна5
Миопатия (включая миозит)	Редко2	Частота неизвестна5
Рабдомиолиз	Редко2	Частота неизвестна5
Артралгия	Очень редко2	Нечасто3
Мышечные спазмы3	–	Нечасто3
Боль в шее	–	Нечасто3
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ)	Частота неизвестна2	–
Поражение сухожилий, иногда осложненное разрывом	Частота неизвестна2	–
Боль в спине	–	Нечасто4
Мышечная слабость	–	Нечасто4
Боль в конечности	–	Нечасто4
Волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы	Редко	–
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Гематурия	Очень редко2	–
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Гинекомастия	Очень редко2	–
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Астения	Часто2	Нечасто4, 5
Повышенная утомляемость	–	Часто3
Боль в грудной клетке	–	Нечасто3
Боль	–	Нечасто3
Отеки	Частота неизвестна2	–
Периферические отеки	–	Нечасто4
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и (или) аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови	–	Часто4 Нечасто3
Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови	–	Нечасто3
Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови	–	Нечасто3
Отклонение от нормы показателей функции печени	–	Нечасто3

¹ Частота встречаемости для розувастатина будет зависеть от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ в плазме крови, наличие артериальной гипертензии в анамнезе).

² Нежелательные реакции, связанные с применением розувастатина, зарегистрированные на основании проведенных клинических исследований и (или) обширном опыте пострегистрационного применения.

³ Применение эзетимиба в монотерапии. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб (n = 2396) в сравнении с плацебо (n = 1159).

⁴ Применение эзетимиба в комбинации со статинами. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб в комбинации со статинами (n = 11308) в сравнении с монотерапией статинами (n = 9361).

⁵ Дополнительные нежелательные реакции, указанные в отчете пострегистрационного применения эзетимиба. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, частота их развития неизвестна и не поддается оценке.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

У пациентов, получавших терапию розувастатином, наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи индикаторных полосок. Изменение содержания белка в моче (от полного отсутствия или следовых количеств до ++ и больше) наблюдалось в любой период лечения менее чем у 1% пациентов, получавших 10–20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получавших 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка (+) в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг (при фоновом уровне от отсутствия до следовых количеств). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования, существующего заболевания почек (в настоящий момент причинно-следственной связи между развитием протеинурии и острым или прогрессирующим заболеванием почек не выявлено).

На фоне применения розувастатина наблюдалась гематурия, по данным клинических исследований она развивалась редко.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нарушения со стороны скелетных мышц, например, миалгия, миопатия (включая миозит), и в редких случаях рабдомиолиз были зарегистрированы у пациентов при применении розувастатина, особенно при применении доз более 20 мг.

При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и обратимым. В случае повышения активности КФК в плазме крови, превышающей более чем в 5 раз ВГН, следует отменить прием препарата (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

При применении розувастатина, как и при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов наблюдалось дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, протекало бессимптомно и обратимо.

Частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови) была больше при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

–        нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения;

–        амнезия;

–        сексуальная дисфункция;

–        депрессия;

–        редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особые указания»).

Лабораторные и инструментальные данные

Последовательные клинически значимые повышения активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и (или) АСТ, в 3 и более раз превышающая ВГН) были сопоставимы при применении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и при приеме плацебо (0,3%). При одновременном применении эзетимиба и статина частота возникновения данного нежелательного явления составила 1,3% у пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина, и 0,4% у пациентов, получавших статин в монотерапии. Такое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось к исходному значению как при продолжении терапии, так и после отмены препарата (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях с применением эзетимиба о повышении активности КФК, превышающей в 10 и более раз ВГН, сообщалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, по сравнению с 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1%) пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, по сравнению с 4 из 929 (0,4%) пациентов, получавших статин в монотерапии. Повышения частоты развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) не наблюдалось.

Симптомы

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию и поддерживающие мероприятия.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Гемодиализ неэффективен.

Эзетимиб

В клинических исследованиях применения эзетимиба в дозе 50 мг в сутки у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или 40 мг в сутки у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была отмечена хорошая переносимость препарата. При однократном введении внутрь эзетимиба в дозах 5000 мг/кг крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам проявлений токсичности не наблюдалось.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось развитием нежелательных реакций (а в случае их возникновения они не являлись серьезными).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг, 40 мг + 10 мг.

По 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ — фольги алюминиевой (OPA/Al/PVC‑aluminium foil).

По 3, 6 или 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Отпуск

Отпускают по рецепту.