Монотерапия или комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз в сутки.

В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг) 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

При совместном применении препарата ДЖАРДИНС^® с производным сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины/инсулина из‑за риска развития гипогликемии.

Терапия хронической сердечной недостаточности

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит.

Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Применение препарата в особых группах пациентов

У пациентов с нарушением функции почек

Лечение сахарного диабета 2 типа
-        Гликемический контроль -        Профилактика сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском	Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 противопоказано. Пациентам с СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2 коррекции дозы не требуется. Применение препарата противопоказано у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у находящихся на гемодиализе.
Лечение хронической сердечной недостаточности
-        Лечение пациентов с ХСН, с или без СД 2	Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью при СКФ <20 мл/мин/1,73 м2 противопоказано в связи с ограниченным опытом применения.

У пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Экспозиция эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивается. Клинические данные по применению эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничены, в связи с чем применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не установлены.

У пациентов пожилого возраста

Коррекции дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск гиповолемии.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Препарат ДЖАРДИНС^® может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Эмпаглифлозин — 10,000 мг/25,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 162,500/113,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 62,500/50,000 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 7,500/6,000 мг, кроскармеллоза натрия — 5,000/4,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,250/1,000 мг, магния стеарат — 1,250/1,000 мг;

Оболочка: Опадрай^® желтый (02В38190) — 7,0/6,0 мг (гипромеллоза 2910 — 3,500/3,000 мг, титана диоксид — 1,733/1,485 мг, тальк — 1,400/1,200 мг, макрогол 400 — 0,350/0,300 мг, краситель железа оксид желтый — 0,018/0,015 мг).

-        Гиперчувствительность к эмпаглифлозину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;

-        сахарный диабет 1 типа (СД 1);

-        диабетический кетоацидоз;

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав препарата входит лактозы моногидрат);

-        почечная недостаточность при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² при применении для лечения СД 2;

-        почечная недостаточность при СКФ <20 мл/мин/1,73 м² при применении для лечения ХСН;

-        печеночная недостаточность тяжелой степени;

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

-        У пациентов с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);

-        при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости;

-        возраст старше 75 лет;

-        применение в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином;

-        инфекции мочеполовой системы;

-        диета с низким содержанием углеводов;

-        диабетический кетоацидоз в анамнезе;

-        низкая секреторная активность бета‑клеток поджелудочной железы.

Описание лекарственной формы

Таблетки дозировкой 10 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и «S10» на другой стороне.

Таблетки дозировкой 25 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и «S25» на другой стороне.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.

Всасывание

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови (C_max) достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в сутки средняя величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в период равновесной плазменной концентрации составляла 4740 нмоль ´ час/л, а величина C_max — 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Кажущийся объем распределения в период равновесной плазменной концентрации составлял примерно 73,8 литров. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с белками плазмы составляло 86%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием уридин‑5’‑дифосфо‑глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2–0, 3–0 и 6–0 глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Период полувыведения составлял примерно 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в сутки равновесная плазменная концентрация достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95,6% дозы (через кишечник 41,2% и почками 54,4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 £СКФ <90 мл/мин/1,73 м²), средней (30 <СКФ <60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, средней тяжести и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд‑Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения C_max, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не проводились.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрий‑зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к SGLT2 в 5000 раз превышает селективность к натрий‑зависимому переносчику глюкозы 1 типа (SGLT1), ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе 4‑х недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в сутки, в среднем около 78 г/сут. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета‑клеток, включая индекс НОМА‑b (модель для оценки гомеостаза‑b) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с метформином и производным сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приема линаглиптина и метформина; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2‑летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) ± метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином; комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4), метформином ± другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение артериального давления и массы тела.

В ходе клинического исследования EMPA‑REG OUTCOME изучалось влияние препарата ДЖАРДИНС^® на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ишемической болезни сердца (ИБС) (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти и снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования EMPA‑REG OUTCOME было показано, что препарат ДЖАРДИНС^® снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат ДЖАРДИНС^® существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо‑ или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82 [95 % ДИ 1,40; 2,37]).

Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на ряд физиологических функций, включая, помимо прочего, усиление обратной канальцево-клубочковой связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение как пред‑, так и постнагрузки на сердце, снижение симпатической активности и снижение напряжения стенки левого желудочка, о чем свидетельствуют более низкие значения NT‑proBNP, а также положительное влияние на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию. Другие эффекты, такие как повышение гематокрита, снижение массы тела и артериального давления (АД), могут дополнительно способствовать положительным эффектам, наблюдаемым независимо от фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR‑Reduced) было проведено с участием 3730 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (функциональные классы II–IV по классификации NYHA) и сниженной ФВЛЖ £40% для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки в дополнение к стандартной терапии ХСН. Первичной конечной точкой являлось время до первого подтвержденного случая сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. В качестве вторичных конечных точек были включены общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первой и повторных) и наклон кривой изменения СКФ относительно исходного уровня. В начале исследования терапия ХСН включала ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II/комбинацию блокаторов рецепторов ангиотензина II и неприлизина ингибитора (АРНИ) (88,3%), бета‑адреноблокаторы (94,7%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (71,3%) и диуретики (95,0%).

Всего 1863 пациента были рандомизированы для получения эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 1867) и находились под наблюдением с медианой в 15,7 месяцев. Исследуемая популяция состояла из 76,1% мужчин и 23,9% женщин, средний возраст составлял 66,8 года (диапазон: 25–94 года), возраст 26,8% пациентов составлял 75 лет и более. 70,5% исследуемой популяции были лицами европеоидной расы, 18,0% — монголоидной расы и 6,9% — негроидной расы или афроамериканцами. При рандомизации 75,1% пациентов соответствовали функциональному классу II по классификации NYHA, 24,4% — классу III и 0,5% — классу IV. Среднее значение ФВЛЖ составляло 27,5%. В начале исследования среднее значение СКФ составляло 62,0 мл/мин/1,73 м², а медиана соотношения альбумин/креатинин в моче (САКМ) — 22 мг/г. Примерно у половины пациентов (51,7%) СКФ составляла ≥60 мл/мин/1,73 м², у 24,1% — от 45 до <60 мл/мин/1,73 м², у 18,6% — от 30 до <45 мл/мин/1,73 м² и у 5,3% — от 20 до <30 мл/мин/1,73 м². Эмпаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в снижении риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,75, 95% ДИ (0,65; 0,86), р <0,0001). Кроме того, эмпаглифлозин значимо снижал риск госпитализации (первой и повторных) по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,70, 95% ДИ (0,58; 0,85), p = 0,0003) и значимо замедлял снижение СКФ (разница между группами лечения 1,73 мл/мин/1,73 м² в пользу эмпаглифлозина, р <0,0001). Результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки в целом соответствовали отношению рисков (ОР) менее 1 в предварительно определенных подгруппах, включая пациентов с ХСН с СД 2 и без него, с нарушением функции почек (со снижением СКФ до 20 мл/мин/1,73 м²) и без него. Во время терапии снижение СКФ в динамике происходило медленнее в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Терапия эмпаглифлозином в дозе 10 мг значимо уменьшала скорость снижения СКФ, и данный эффект был однородным во всех предварительно определенных подгруппах. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, отмечали начальное снижение СКФ, которая практически возвращалась к исходному уровню после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что острые изменения СКФ под влиянием эмпаглифлозина могут быть обусловлены гемодинамическими изменениями. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR‑Preserved) было проведено с участием 5988 пациентов с ХСН (функциональные классы II–IV по классификации NYHA) и сохраненной ФВЛЖ >40% для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки в дополнение к стандартной терапии. Первичной конечной точкой являлось время до первого подтвержденного случая сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. В качестве вторичных конечных точек были включены общее число случаев госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (первой и повторных) и наклон кривой изменения СКФ относительно исходного уровня. В начале исследования терапия ХСН включала ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II/комбинацию блокаторов рецепторов ангиотензина II и неприлизина ингибитора (АРНИ) (80,7%), бета‑адреноблокаторы (86,3%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (37,5%) и диуретики (86,2%). Всего 2997 пациентов были рандомизированы для получения эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 2991) и находились под наблюдением с медианой в 26,2 месяца. Исследуемая популяция состояла из 55,3% мужчин и 44,7% женщин, средний возраст составлял 71,9 года (диапазон: 22–100 лет), возраст 43,0% пациентов составлял 75 лет и более. 75,9% исследуемой популяции были лицами европеоидной расы, 13,8% — монголоидной расы и 4,3% — негроидной расы/афроамериканцами. При рандомизации 81,5% пациентов соответствовали классу II по Нью‑Йоркской классификации (NYHA), 18,1% — классу III и 0,3% — классу IV. Популяция исследования EMPEROR‑Preserved включала пациентов с ФВЛЖ <50% (33,1%), с ФВЛЖ от 50 до <60% (34,4%) и ФВЛЖ >60% (32,5%). В начале исследования среднее значение СКФ составляло 60,6 мл/мин/1,73 м², а медиана соотношения альбумин/креатинин в моче (САКМ) — 21 мг/г. Примерно у половины пациентов (50,1%) СКФ составляла >60 мл/мин/1,73 м², у 26,1% — от 45 до <60 мл/мин/1,73 м², у 18,6% — от 30 до <45 мл/мин/1,73 м² и у 4,9% — от 20 до <30 мл/мин/1,73 м². Эмпаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в снижении риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,79,95% ДИ (0,69; 0,90), р <0,0003). Кроме того, эмпаглифлозин значимо снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первой и повторных) (ОР 0,73 95% ДИ (0,61; 0,88), p = 0,0009) и значимо замедлял снижение СКФ (разница между группами лечения 1,36 мл/мин/1,73 м² в пользу эмпаглифлозина, р <0,0001). Результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы в предварительно определенных подгруппах — независимо от ФВЛЖ, наличия СД 2 и функции почек (до СКФ 20 мл/мин/1,73 м²). Во время терапии снижение СКФ в динамике происходило медленнее в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Терапия эмпаглифлозином в дозе 10 мг значимо уменьшала скорость снижения СКФ, и данный эффект был однородным во всех предварительно определенных подгруппах. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, отмечали начальное снижение СКФ, которая практически возвращалась к исходному уровню после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что острые изменения СКФ под влиянием эмпаглифлозина могут быть обусловлены гемодинамическими изменениями.

Побочные действия

Общий профиль безопасности

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

В клинические исследования с целью оценки безопасности эмпаглифлозина были включены 15582 пациента с СД 2, 10004 из них получали эмпаглифлозин в качестве монотерапии, а также в комбинации с метформином, производным сульфонилмочевины, пиоглитазоном, ингибиторами ДПП‑4 или инсулином. В 6‑плацебо‑контролируемых исследований продолжительностью 18–24 месяца было включено 3534 пациента, 1183 из них получали плацебо, 2351 — эмпаглифлозин. Общая частота возникновения нежелательных реакций (HP) у пациентов, получавших эмпаглифлозин, была аналогична таковой у пациентов, принимавших плацебо. Самой частой HP была гипогликемия при применении с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. описание отдельных HP).

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

В исследования EMPEROR были включены пациенты с ХСН со сниженной фракцией выброса (N = 3726) или сохраненной фракцией выброса (N = 5985), которые получали эмпаглифлозин 10 мг или плацебо. Примерно у половины пациентов был СД 2. Самой частой HP в объединенных исследованиях EMPEROR‑Reduced и EMPEROR‑Preserved была гиповолемия (эмпаглифлозин 10 мг: 11,4%, плацебо: 9,7%).

Общий профиль безопасности применения препарата ДЖАРДИНС^® был в целом схожим для изученных показаний к применению.

HP, зарегистрированные у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, распределены по системно-органным классам и терминологии MedDRA и представлены в таблице ниже (таблица 1). HP перечислены в градации по абсолютной частоте их возникновения. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000) или неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде наблюдения

Классификация по органам и системам	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания		Кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции 1 Инфекции мочевыводящих путей 1 (в том числе пиелонефрит и уросепсис) 2		Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) 2, 3
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия (при совместном применении с производным сульфонил-мочевины или инсулином) 1	Жажда	Диабетический кетоацидоз 2, 3
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта		Запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Зуд (генерализованный) Кожная сыпь 2	Крапивница 2 Ангионевротический отек 2
Нарушения со стороны сосудов	Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) 1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Увеличение мочевыделения 1	Дизурия		Тубулоинтерстициальный нефрит
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение концентрации липидов в плазме крови	Снижение скорости клубочковой фильтрации 1 Повышение концентрации креатинина в плазме крови 1 Повышение гематокрита

¹ Дополнительная информация приведена в подразделах ниже.

² На основании данных пострегистрационного применения.

³ Наблюдается у пациентов с СД 2.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии, в дополнение к метформину, к пиоглитазону с метформином и без, в дополнение к линаглиптину и метформину, а также в качестве дополнения к стандартному лечению и при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, по сравнению с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин в виде монопрепаратов.

Повышенная частота гипогликемии наблюдалась после применения эмпаглифлозина в дополнение к метформину и препарату сульфонилмочевины:

-        эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%), в дополнение к базальному инсулину с метформином и без метформина;

-        с препаратом сульфонилмочевины и без (эмпаглифлозин 10 мг: 19,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 28,4%, плацебо: 20,6% в течение 18 недель лечения, когда коррекция дозы инсулина не допускалась;

-        эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг: 36,1%, плацебо 35,3% в 78‑недельном исследовании), и в дополнение к инсулину в режиме многократных инъекций с метформином и без (эмпаглифлозин 10 мг: 39,8%, эмпаглифлозин 25 мг: 41,3%, плацебо: 37,2% в течение 18 недель лечения, когда коррекция дозы инсулина не допускалась;

-        эмпаглифлозин 10 мг: 51,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 57,7%, плацебо: 58% в 52‑недельном исследовании).

В исследованиях ХСН EMPEROR была отмечена схожая частота развития гипогликемии при применении препарата в дополнение к производным сульфонилмочевины или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 6,5%, плацебо: 6,7%).

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства)

Роста числа случаев развития тяжелой гипогликемии не наблюдалось при терапии эмпаглифлозином по сравнению с плацебо в качестве монотерапии, в дополнение к метформину, в дополнение к метформину и производным сульфонилмочевины, пиоглитазону с метформином или без, в дополнение к линаглиптину и метформину, в дополнение к стандартной терапии и при комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших терапии, по сравнению с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин в виде монопрепаратов. Повышенная частота тяжелой гипогликемии наблюдалась после применения эмпаглифлозина в дополнение к базальному инсулину с метформином и без, с препаратом сульфонилмочевины и без:

-        эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в течение 18‑недельного лечения, когда коррекция дозы инсулина не допускалась;

-        эмпаглифлозин 10 мг: 0%, эмпаглифлозин 25 мг: 1,3%, плацебо: 0% в 78‑недельном исследовании), и в дополнение к инсулину в режиме многократных инъекций (MDI) с метформином и без метформина (эмпаглифлозин 10 мг: 0,5%, эмпаглифлозин 25 мг: 0,5%, плацебо: 0,5% в течение 18‑недельного лечения, когда коррекция дозы инсулина не допускалась;

-        эмпаглифлозин 10 мг: 1,6%, эмпаглифлозин 25 мг: 0,5%, плацебо: 1,6% в 52‑недельном исследовании). В исследованиях ХСН EMPEROR, тяжелая гипогликемия наблюдалась с одинаковой частотой у пациентов с СД, которые получали эмпаглифлозин и плацебо в качестве дополнения к производным сульфонилмочевины или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 2,2%, плацебо: 1,9%).

Кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции

Кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции наблюдались чаще у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг: 4,0%, эмпаглифлозин 25 мг: 3,9%) по сравнению с группой плацебо (1,0%). Такие инфекции чаще отмечались у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо, а различие в частоте у мужчин было менее выраженным. Генитальные инфекции носили слабовыраженный или умеренный характер. В исследованиях ХСН EMPEROR частота таких инфекций была выше у пациентов с СД (эмпаглифлозин 10 мг: 2,3%; плацебо: 0,8%), по сравнению с группой пациентов без СД (эмпаглифлозин 10 мг: 1,7%, плацебо: 0,7%) при терапии эмпаглифлозином в сравнении с плацебо.

Увеличение мочевыделения

Увеличение мочевыделения (включая такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) наблюдалось чаще у пациентов, применявших эмпаглифлозин (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), по сравнению с группой плацебо (1,4%). Увеличение мочевыделения было в основном легкой или средней интенсивности. Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших плацебо и в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин (<1%). В исследованиях ХСН EMPEROR, увеличение мочевыделения наблюдалось с одинаковой частотой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и в группе плацебо (эмпаглифлозин 10 мг: 0,9%, плацебо: 0,5%).

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота развития инфекций мочевыводящих путей, зарегистрированных как нежелательные явления, была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2%, соответственно), но выше у пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг (8,8%). Также как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов, получавших эмпаглифлозин, с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (легкая, умеренная, тяжелая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо; различий с плацебо в группе мужчин выявлено не было.

Снижение объема циркулирующей крови

Общая частота снижения ОЦК (включая снижение АД (в амбулаторных условиях), снижение систолического АД, обезвоживание, артериальную гипотензию, гиповолемию, ортостатическую гипотензию и обморок) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6%, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). Частота развития гиповолемии повышалась у пациентов старше 75 лет, получавших эмпаглифлозин 10 мг (2,3%) или эмпаглифлозин 25 мг (4,3%) по сравнению с плацебо (2,1%).

Снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение концентрации креатинина в плазме крови

Общая частота повышения концентрации креатинина в плазме крови и снижения СКФ у пациентов была схожа для эмпаглифлозина и плацебо (повышение концентрации креатинина в плазме крови: эмпаглифлозин 10 мг 0,6%, эмпаглифлозин 25 мг 0,1%, плацебо 0,5%; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0,1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0,3%). Начальное повышение концентрации креатинина и начальное снижение СКФ у пациентов, получавших эмпаглифлозин, были в целом кратковременными при непрерывном лечении или обратимыми после отмены лечения. Соответственно, в исследовании EMPA‑REG OUTCOME, у пациентов, получавших эмпаглифлозин, первоначально отмечалось снижение СКФ (среднее изменение: 3 мл/мин/1,73 м²). Затем СКФ сохранялась на одном уровне при продолжении лечения. Средняя СКФ возвращалась к исходным уровням после отмены терапии, указывая на то, что острые гемодинамические изменения могут играть роль в данных изменениях функции почек.

Повышение концентрации липидов в сыворотке крови

Средний процент увеличения по сравнению с исходным уровнем при применении эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо, соответственно, составлял: общий холестерин — 4,9% и 5,7% по сравнению с 3,5%; холестерин ЛПВП — 3,3% и 3,6% по сравнению с 0,4%; холестерин ЛПНП — 9,5% и 10,0% по сравнению с 7,5%; триглицериды — 9,2% и 9,9% по сравнению с 10,5%.

Увеличение гематокрита

Средние изменения гематокрита относительно исходного уровня составляли 3,4% и 3,6% при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 25 мг соответственно, по сравнению с 0,1% в случае плацебо. В исследовании EMPA‑REG OUTCOME значения гематокрита возвращались к исходным в течение периода наблюдения продолжительностью 30 дней после прекращения лечения.

Симптомы

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг у здоровых добровольцев, и многократные дозы, достигавшие 100 мг у пациентов с СД 2, не проявляли токсичность. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не было клинически значимым. Данные о применении у человека доз эмпаглифлозина, превышающих 800 мг, отсутствуют.

Лечение

В случае передозировки лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 25 мг.

По 10 таблеток в ПВХ/Ал блистер.

1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Отпуск

Отпускают по рецепту.