Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Препарат Долококс^® следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

ОА. Рекомендуемая доза составляет 30 или 60 мг один раз в день.

РА и анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

Хроническая боль в нижней части спины. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 12 нед.

При состояниях, сопровождающихся острой болью, препарат Долококс^® следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит. Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в день. Продолжительность применения препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

Острая боль после стоматологических операций. Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в день. При лечении острой боли после стоматологических операций препарат Долококс^® следует применять только в острый симптоматический период не более 3 дней.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались.

Таким образом:

- суточная доза при ОА не должна превышать 60 мг;

- суточная доза при РА не должна превышать 90 мг;

- суточная доза при анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг;

- суточная доза при хронической боли в нижней части спины не должна превышать 60 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 12 нед;

- суточная доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 8 дней;

- суточная доза для купирования боли после стоматологических операций не должна превышать 90 мг на период не более 3 дней.

Так как риск осложнений со стороны ССС при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться в зависимости от дозы и длительности терапии, должен применяться максимально возможный короткий курс и наименьшая эффективная суточная доза. Необходимо проведение периодической оценки потребности пациента в облегчении симптомов и его реакции на проводимую терапию (см. «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других препаратов у пациентов пожилого возраста, при применении препарата Долококс^® следует соблюдать осторожность (см. «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени. Независимо от показания к применению препарата, пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день, пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — 30 мг один раз в день.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Долококс^® у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, т.к. клинический опыт применения эторикоксиба у данной группы пациентов ограничен. В связи с отсутствием клинического опыта применения эторикоксиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан для данной группы пациентов (см. «Фармакокинетика», а также «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с Cl креатинина ≥30 мл/мин не требуется (см. «Фармакокинетика»). Применение эторикоксиба у пациентов с Cl креатинина<30 мл/мин противопоказано (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети. Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков младше 16 лет (см. «Противопоказания»).

повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение;

полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, острого ринита, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе).

тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью);

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

воспалительные заболевания кишечника;

хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA);

неконтролируемая гипертензия, при которой показатели артериального давления стойко превышают 140/90 мм рт.ст.;

подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания;

редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат);

подтвержденная гиперкалиемия;

прогрессирующие заболевания почек;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 16 лет.

С осторожностью: пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема НПВП; пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту или пациенты с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения; пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска СС-осложнений, такие как дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертензия, курение; пациенты, имеющие в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензию, и пациенты с предшествующими отеками и задержкой жидкости; пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нельзя превышать дозу 30 мг один раз в день; пациенты с дегидратацией; пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющие ингибиторы АПФ, диуретики, АРА II, особенно пожилые; пациенты с Cl креатинина <60 мл/мин; пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП; сопутствующая терапия антикоагулянтами (например, варфарин), антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел); препаратами, метаболизирующимися сульфотрансферазами.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг: двояковыпуклые, яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой серо-голубого цвета, с гравировкой «96» на одной стороне и «J» на другой.

На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка серо-голубого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг: двояковыпуклые, яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой серо-голубого цвета, с гравировкой «97» на одной стороне и «J» на другой.

На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка серо-голубого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг: двояковыпуклые, яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «98» на одной стороне и «J» на другой.

На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 мг: двояковыпуклые, яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой серо-голубого цвета, с гравировкой «99» на одной стороне и «J» на другой.

На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка серо-голубого цвета.

Фармакокинетика

Всасывание. Эторикоксиб быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния С_mах составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (T_max) в плазме крови — 1 ч после приема препарата. Средняя геометрическая AUC_0–24 — 37,8 мкг·ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению С_mах на 36% и увеличению T_max на 2 ч. Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение. Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05 — 5 мкг/мл. V_ss у человека составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и ГЭБ.

Метаболизм. Эторикоксиб интенсивно метаболизируется. Менее 1% эторикоксиба выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма — образование 6'-гидроксиметилэторикоксиба, катализируемое ферментами системы цитохромов. CYP3A4, по-видимому, участвует в метаболизме эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека идентифицировано 5 метаболитов эторикоксиба. Основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью либо являются слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение. При однократном внутривенном введении здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70% радиоактивности обнаруживалось в моче и 20% — в кале, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% — в неизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120 мг достигаются через 7 сут с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует T_1/2 около 22 ч. Плазменный клиренс после в/в введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пожилых (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки сопровождался увеличением среднего значения AUC приблизительно на 16% по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб ежедневно в той же дозе. Эторикоксиб в дозе 30 мг один раз в день не изучался в данной популяции.

Данные клинических и фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические показатели однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на гемодиализе, не отличались существенно от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял выведение (клиренс диализа — около 50 мл/мин) (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети. Фармакокинетические параметры эторикоксиба у детей до 12 лет не изучались.

В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в день и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день. Безопасность и эффективность эторикоксиба у детей не установлена (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов (ПГ) в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

ЦОГ отвечает за образование ПГ. Выделены две изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 нед. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 нед (с использованием сходных методов оценки). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 нед лечения. Доза 30 мг не изучалась при ОА суставов кистей рук. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 и 90 мг один раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 нед.

У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 нед. Во втором исследовании, сравнивающем дозы эторикоксиба 60 и 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в день и 90 мг один раз в день демонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг один раз в день.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; р=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, р<0,001) и плацебо (6,84, р<0,001), согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 ч (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 ч после приема исследуемых препаратов, составила 40,8% при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5% при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 ч и 46,7% при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76,2% в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 мин после приема препарата.

Безопасность

Программа MEDAL (Многонациональная программа оценки долгосрочного назначения эторикоксиба и диклофенака при артритах). Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС-явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 мес (максимум 42,3 мес, медиана 21,3 мес). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 9,1 мес (максимум 16,6 мес, медиана 11,4 мес). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, поручавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 мес (максимум 33,1 мес, медиана 24 мес).

В объединенной программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 мес (максимум 42,3 мес, медиана 16,3 мес), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 мес. У включенных в программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр СС и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 мес перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы acпирина.

Общая безопасность. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны ЖКТ и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении ССС. Частота подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного СС-риска. При рассмотрении по отдельности ОР для подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица

Частота подтвержденных тромботических СС-явлений (программа MEDAL)

¹Количество явлений на 100 пациенто-лет; ДИ=доверительный интервал; N=общее количество пациентов, включенных в популяцию пациентов, выполнивших требования протокола.

При выполнении требований протокола — все явления, развившиеся на фоне исследуемой терапии или в течение 14 дней с момента ее прекращения (исключены пациенты, которые получили <75% исследуемого препарата, и пациенты, принимавшие не включенные в исследование НПВП >10% времени).

В зависимости от назначенного лечения — все подтвержденные явления, развившиеся до окончания исследования (включены пациенты, которые могли подвергаться не включенным в исследование вмешательствам после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: n=17412 для эторикоксиба и n=17289 для диклофенака.

СС-смертность и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Kaрдиоренальные явления

Приблизительно у 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована гипертензия в анамнезе. В этом исследовании частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с ХСН (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с ХСН (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым (статистически значимый для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL. В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 или 90 мг) составляла до 2,6% в связи с гипертензией, до 1,9% в связи с отеками и до 1,1% в связи с ХСН. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL. В каждом из трех исследований, входящих в программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 — для эторикоксиба и 4,96 — для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 — для эторикоксиба и 12,28 — для диклофенака в исследовании EDGE; и 3,71 — для эторикоксиба и 4,81 — для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для подгруппы геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33% пациентов), не было статистически значимым.Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составила 0,67 (95% ДИ: 0,57, 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ: 0,85, 1,10) для диклофенака, на основании чего ОР составил 0,69 (95% ДИ: 0,57, 0,83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет — 1,35 (95% ДИ: 0,94, 1,87) в сравнении с 2,78 (95% ДИ: 2,14, 3,56) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно.

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение) достоверно не различалась между группами, получавшими эторикоксиб и диклофенак.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в программе MEDAL. Эторикоксиб характеризовался статистически достоверно более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7% пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р<0,001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Большинство нежелательных явлений со стороны печени в программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими СС-явлениями

В клинических исследованиях, за исключением исследований программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг в день в течение 12 нед или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических СС-явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, несодержащие напроксен. Однако в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, как следствие, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 нед кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг два раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в день. Частота развития язв при назначении эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) и плацебо на выведение натрия почками, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического АД относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению систолического АД на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение для сАД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб — 7,7 мм рт. ст., целекоксиб — 2,4 мм рт. ст., напроксен — 3,6 мм рт. ст.).

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в клинических исследованиях, включавших 9295 участника, в т.ч. 6757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с ОА или РА получали лечение на протяжении одного года или дольше). В клинических исследованиях профиль нежелательных эффектов был сходным у пациентов с ОА или РА, которые принимали эторикоксиб на протяжении 1 года или дольше.

В клиническом исследовании острого подагрического артрита пациенты получали эторикоксиб в дозе 120 мг/сут в течение 8 дней. Профиль нежелательных эффектов в этом исследовании был в целом таким же, как и в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

В программе по оценке безопасности в отношении ССС, которая включала данные трех активно-контролируемых исследований, 17412 пациентов с ОА или РА получали эторикоксиб в дозе 60 или 90 мг в среднем в течение 18 мес (см. «Фармакодинамика»).

В клинических исследованиях острой послеоперационной боли, связанной с проведением стоматологической операции, в которых 614 пациентов получали эторикоксиб в дозе 90 или 120 мг, профиль нежелательных эффектов в целом был сходным с профилем в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

Перечень нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы с большей частотой при применении препарата, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях, включавших пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины или с анкилозирующим спондилитом, которые принимали эторикоксиб в дозе 30, 60 или 90 мг с повышением дозы до рекомендуемой в течение 12 нед, в исследованиях программы MEDAL продолжительностью до 3,5 лет, в краткосрочных исследованиях острой боли в течение до 7 дней, а также в ходе постмаркетингового применения.

Согласно частоте, зарегистрированной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные заболевания и инвазии: часто — альвеолярный остит; нечасто — гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия (в основном в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствитсльности^1,3; редко —  ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок¹.

Нарушения метаболизма и питания: часто – отеки/задержка жидкости; нечасто — снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела.

Психические расстройства: нечасто — тревога, депрессия, нарушения концентрации, галлюцинации¹; редко — спутанность сознания¹, беспокойство¹.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — нарушение вкуса, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринта:нечасто — звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения, аритмия¹; нечасто — фибрилляция предсердий, тахикардия¹, хроническая сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия¹, инфаркт миокарда⁴.

Со стороны сосудов: часто — гипертензия; нечасто – приливы, нарушение мозгового кровообращения⁴, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз¹, васкулит¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхоспазм¹; нечасто — кашель, одышка, носовое кровотечение.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто  — боль в животе; часто — запор, метеоризм, гастрит, изжога/гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта; нечасто — вздутие живота, изменение перистальтики, сухость слизистой оболочки полости рта, гастродуоденальная язва, язва желудка, включая желудочно-кишечные перфорации и кровотечения, синдром раздраженного кишечника, панкреатит¹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; редко — гепатит¹; редко² — печеночная недостаточность¹, желтуха¹.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — экхимоз; нечасто — отечность лица, зуд, сыпь, эритема¹, крапивница¹; редко²  — синдром Стивенса-Джонсона¹, токсический эпидермальный нскролиз¹, фиксированная лекарственная эритема¹.

Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто — спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — протеинурия, повышение креатинина в сыворотке крови, декомпенсированная почечная недостаточность/почечная недостаточность¹.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения/слабость, гриппоподобный синдром; нечасто — боль в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – повышение азота мочевины крови, повышение креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение мочевой кислоты; редко – снижение натрия в крови.

¹Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается па основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных в зависимости от дозы и показания.

²Частотная категория «редко» была определена в соответствии с руководством (версия 2, сентябрь 2009 г.) для краткой характеристики препарата (SmPC) на основании расчетной верхней границы 95% ДИ для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания (n=15470).

³Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственному средству», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненная», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».

⁴ По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1% в год (нечасто).

Следующие серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или замечены любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Симптомы

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксиба, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления).

Лечение: в случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и при необходимости поддерживающая терапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, выведение эторикоксиба при перитонеальном диализе не изучалось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг.

При производстве на «Хетеро Лабс Лимитед», Индия. По 10 табл. в алюминиевом блистере. По 30 или 90 табл. во флаконе из ПЭВП, укупоренном пластиковой крышкой с целлюлозной прокладкой, защищенной от случайного открывания детьми. При необходимости, каждый флакон может содержать контейнер с силикагелем или ватный жгут.

По 3 или 10 бл. или 1 фл. вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

При производстве и/или расфасовке и упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия. По 7, 10 или 14 табл. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной или в контурной ячейковой упаковке из фольги холодного формования (ПВХ-Алюминий-ОПА) и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 или 90 табл. в банке из ПЭНД или в банке из ПЭВП, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия, для лекарственных средств.

Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или ватным жгутом.

По 1, 2, 3 или 4 контурные ячейковые упаковки, или 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Отпуск

По рецепту.