Seebri Breezhaler

Гликопиррония бромид

Действующее вещество:

Гликопиррония основание — 50 мкг (эквивалентно 0,063 мг гликопиррония бромиду);

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 24,9 мг, магния стеарат — 0,037 мг;

Оболочка капсулы:

Гипромеллоза — 45,59 мг, вода — 2,70 мг, каррагинан — 0,42 мг, калия хлорид — 0,18 мг, краситель солнечный закат желтый (E110) — 0,12 мг;

В состав чернил черных входит:

Шеллак, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, калия гидроксид.

Капсулы 50 мкг: твердые прозрачные капсулы, крышечка и корпус оранжевого цвета, с маркировкой.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Маркировка: «  » — логотип черного цвета под черной полосой на крышечке и надписью «GPL50» черными чернилами над черной полосой на корпусе.

Размер капсул: № 3.

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (C_max) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%.

На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25–200 мкг.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции.

In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.

Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно‑ и бис‑гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по‑видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и M9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что M9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первичном прохождении» через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество M9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы).

Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы.

Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2.

Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого‑либо из протестированных изоферментов цитохрома P₄₅₀, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17,4–24,4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33–57 ч) чем после внутривенного введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Применение у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри^® Бризхалер^® в дозе 50 мкг 1 раз в день может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела.

Пол, курение и исходные показатели ОФВ₁, не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек.

Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) препарат Сибри^® Бризхалер^® может применяться в рекомендуемых дозах.

Препарат Сибри^® Бризхалер^® — ингаляционный длительно действующий препарат. Гликопиррония бромид (М‑холиноблокатор), механизм действия которого основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1–5). Известно, что только подтипы М1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает высоким сродством именно к рецепторам подтипа М1–3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями.

Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения объема форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ₁)): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ₁ от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов.

По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.

Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительности интервала QTc на фоне применения препарата Сибри^® Бризхалер^® в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

-        Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

-        возраст до 18 лет;

-        одновременный прием с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие М‑холиноблокаторы;

-        непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома; заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи; тяжелая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Сибри^® Бризхалер^® должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); нестабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с).

Беременность

Резюме рисков. Данных о применении препарата Сибри^® Бризхалер^® у беременных женщин нет. Данные по применению гликопиррония у беременных также отсутствуют.

Гликопирроний не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов после ингаляционного введения соответственно.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Сибри^® Бризхалер^® у беременных женщин, применение препарата во время беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Родовая деятельность и исход родов. У беременных женщин, которым проводилось кесарево сечение, через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг концентрация гликопиррония в плазме венозной (0,28 (0,25) нг/мл) и артериальной пуповинной (0,18 (0,11) нг/мл) крови была низкой (клинически незначимой).

Данные исследований у животных. Гликопирроний не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов после ингаляции. Проведенные исследования репродуктивной функции у крыс и другие данные у животных не выявили каких-либо эффектов относительно дородового и послеродового развития плода.

Гликопиррония бромид и его метаболиты значительно не проникают через плацентарный барьер беременных мышей, кроликов и собак. Опубликованные данные для гликопиррония бромида у животных не указывают на какие-либо проблемы репродуктивной токсичности.

Грудное вскармливание

Отсутствует информация о проникновении гликопиррония в грудное молоко человека, влиянии на выработку грудного молока, а также о влиянии на ребенка, получающего грудное вскармливание. Однако гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс, и концентрация гликопиррония в молоке достигала в 10 раз более высоких концентраций, чем в крови матери после внутривенного введения. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Сибри^® Бризхалер^® у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, который следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций Бризхалер^®, который входит в комплект упаковки.

Препарат нельзя принимать внутрь.

Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^® составляет 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки.

Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска ингаляции, следующую дозу необходимо принять как можно быстрее.

Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки.

Перед началом применения препарата Сибри^® Бризхалер^® пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании ингалятора.

При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^®.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведение гемодиализа, препарат Сибри^® Бризхалер^® должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Препарат Сибри^® Бризхалер^® выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимого увеличения экспозиции у пациентов с нарушением функции печени не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри^® Бризхалер^®.

Применение у пациентов пожилого возраста

Препарат Сибри^® Бризхалер^® может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Профиль безопасности препарата Сибри^® Бризхалер^® характеризуется симптомами, связанными с М‑холиноблокирующим действием, включающим сухость слизистой оболочки полости рта (2,2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с местной переносимостью препарата, включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри^® Бризхалер^® не оказывает влияния на артериальное давление (АД) и ЧСС.

Безопасность и переносимость препарата Сибри^® Бризхалер^® была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз в день, из них 842 пациента получали лечение препаратом не менее 26 недель и 351 — не менее 52 недель.

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости НЛР использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, 1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные н паразитарные заболевания

Часто: назофарингит.

Нечасто: ринит, цистит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: гипергликемия.

Нарушения психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: гипестезия.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, першение в горле, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.

Нечасто: диспепсия, кариес зубов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: инфекция мочевыводящих путей.

Нечасто: дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: усталость, астения.

В клиническом исследовании длительностью 12 месяцев были выявлены следующие дополнительные НЛР, которые встречались более часто при применении препарата Сибри^® Бризхалер^® по сравнению с плацебо: назофарингит (9,0% против 5,6%), рвота (1,3% против 0,7%), мышечная боль (1,1% против 0,7%), боль в области шеи (1,3% против 0,7%), сахарный диабет (0,8% против 0%).

Ниже перечислены НЛР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований и по данным литературы. Поскольку информация о данных НЛР получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакций не представляется возможным, в связи с чем для данных HP указано «частота неизвестна».

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения значимости.

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения

Парадоксальный бронхоспазм, дисфония.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри^® Бризхалер^® была выше, чем в группе плацебо (3,0% против 1,5% и 2,3% против 0% соответственно).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Одновременное применение препарата с другим лекарственными средствами для ингаляционного применения, содержащими М‑холиноблокаторы, не изучено, в связи с чем одновременное применение вышеуказанных средств противопоказано.

Одновременное ингаляционное применение гликопиррония бромида и индакатерола, агониста бета₂‑адренорецепторов, не влияет на фармакокинетику обоих препаратов.

Несмотря на то, что не проводились клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия, в клинической практике не отмечено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри^® Бризхалер^® с другими лекарственными средствами, широко применяемыми для лечения ХОБЛ, в т. ч. Бета‑адреномиметиками, метил ксантинами, глюкокортикостероидами для ингаляционного и перорального применения.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри^® Бризхалер^® с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

Исследования in vitro показали, что препарат Сибри^® Бризхалер^®, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств.

Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям системной экспозиции препарата.

Применение высоких доз гликопиррония может привести к развитию симптомов, связанных с М‑холиноблокирующим действием, и потребовать проведения соответствующей симптоматической терапии.

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри^® Бризхалер^® в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри^® Бризхалер^® маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при пероральном применении (около 5%).

Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 120 мкг гликопиррония) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри^® Бризхалер^® ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Капсулы с порошком для ингаляций, 50 мкг.

По 6 или 10 капсул в блистер ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги.

По 1, 2, 3, 4 или 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению и устройством для ингаляций (бризхалер) в картонную пачку.

Допускается наличие контроля первичного вскрытия на картонной пачке.

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ

Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария/

Novartis Pharma AG

Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель

Производство готовой лекарственной формы:

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/

Novartis Pharma Stein AG

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

Зигфрид Барбера С.Л.

Ронда де Санта Мария, 158, Барбера дель Валлес, 08210, Барселона, Испания/

Siegfried Barbera S.L.

Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera Del Valles, Barcelona, Spain

Первичная упаковка:

Зигфрид Барбера С.Л.

Ронда де Санта Мария, 158, Барбера Дель Валлес, 08210, Барселона, Испания/

Siegfried Barbera S.L.

Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera Del Valles, Barcelona, Spain

Вторичная/потребительская упаковка:

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/

Novartis Pharma Stein AG

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

Зигфрид Барбера С.Л.

Ронда де Санта Мария, 158, Барбера Дель Валлес, 08210, Барселона, Испания/

Siegfried Barbera S.L.

Ronda de Santa Maria, 158, 08210 Barbera Del Valles, Barcelona, Spain

Выпускающий контроль качества:

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/

Novartis Pharma Stein AG

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

Новартис Фармасьютика C.A.

Гран Виа де лес Кортс Каталанес, 764, Барселона, 08013 Барселона, Испания/

Novartis Farmacêutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764, Barcelona, 08013 Barcelona, Spain

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Новартис Фарма»

125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 70

Тел.: (495) 967 12 70

Факс: (495) 967 12 68

www.novartis.ru

2 года

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (блистер в пачке)