Режим дозирования

Начальная и рекомендуемая доза Бринтелликс у взрослых пациентов младше 65 лет составляет 10 мг однократно в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 20 мг вортиоксетина один раз в сутки или снижена до минимальной дозы 5 мг вортиоксетина один раз в сутки.

После полного разрешения симптомов депрессии рекомендовано продолжать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев для закрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения

Для предупреждения развития симптомов «отмены» можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы (см. раздел «Побочное действие»). Однако данных для составления конкретных рекомендаций по постепенному снижению дозы пациентам, принимающим препарат Бринтелликс, недостаточно.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет)

У пациентов ≥65 лет в качестве начальной дозы всегда следует использовать минимальную эффективную дозу Бринтелликс 5 мг однократно в сутки. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов ≥65 лет с применением доз выше 10 мг вортиоксетина однократно в сутки, так как данные о применении препарата у этой группы пациентов ограничены (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы цитохрома P₄₅₀

В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться снижение дозы Бринтелликс в случае присоединения терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, бупропионом, хинидином, флуоксетином, пароксетином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).

Индукторы цитохрома P₄₅₀

В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы Бринтелликс в случае присоединения терапии индукторами цитохрома P₄₅₀ широкого спектра (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).

Дети и подростки (до 18 лет)

Препарат Бринтелликс не следует применять у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) с большим депрессивным расстройством, поскольку эффективность препарата не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность применения препарата Бринтелликс у детей и подростков описана в разделах «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакологические свойства».

Нарушение функции почек или печени

Коррекции дозы в зависимости от функции почек или печени не требуется (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Бринтелликс предназначен для приема внутрь. Покрытые пленочной оболочкой таблетки можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Активное вещество:

Вортиоксетина гидробромид 6,355 мг/12,710 мг/19,065 мг/25,420 мг,

что эквивалентно 5 мг/10 мг/15 мг/20 мг вортиоксетина;

Вспомогательные вещества:

Маннитол 110,645 мг/104,29 мг/97,935 мг/91,58 мг,

Целлюлоза микрокристаллическая 22,5 мг/22,5 мг/22,5 мг/22,5 мг,

Гипролоза 4,5 мг/4,5 мг/4,5 мг/4,5 мг,

Карбоксиметилкрахмал натрия (тип A) 4,5 мг/4,5 мг/4,5 мг/4,5 мг,

Магния стеарат 1,5 мг/1,5 мг/1,5 мг/1,5 мг;

Пленочная оболочка:

Для таблеток 5 мг:

Опадрай розовый 4,5 мг [гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (E171) 1,375 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,032 мг];

Для таблеток 10 мг:

Опадрай желтый 4,5 мг [гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (E171) 1,350 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (E172) 0,056 мг];

Для таблеток 15 мг:

Опадрай оранжевый 4,5 мг [гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (E171) 1,294 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (E172) 0,101 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,011 мг];

Для таблеток 20 мг:

Опадрай красный 3,0 мг [гипромеллоза 1,875 мг, титана диоксид (E171) 0,449 мг, макрогол 400 0,188 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,488 мг].

-         Гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата;

-         одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или с селективными ингибиторами МАО A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»);

-         детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность; мания и гипомания; фармакологически неконтролируемая эпилепсия, судорожные припадки в анамнезе; выраженное суицидальное поведение; цирроз печени; склонность к кровотечениям; одновременный прием с ингибиторами МАО B (селегилином, разагилином); серотонинергическими лекарственными препаратами; препаратами, снижающими порог судорожной готовности; литием, триптофаном; лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный; пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию; препаратами, способными вызвать гипонатриемию; электросудорожная терапия; пожилой возраст.

Описание лекарственной формы

5 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «5» на другой.

10 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «10» на другой.

15 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «15» на другой.

20 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «20» на другой.

Фармакокинетика

Всасывание

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7–11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут средняя максимальная плазменная концентрация (C_max) составляет 9–33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний объем распределения (V_ss) составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы — высокая (98–99%) и, по‑видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.

В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом P‑гликопротеина.

Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Выведение

Средний период полувыведения и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 — с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5–60 мг/сут).

В соответствии с периодом полувыведения на основании AUC_0–24 ч после многократных доз 5–20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых здоровых субъектов (≥65 лет; n = 20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (C_max и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (≤45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться в качестве начальной у пациентов в возрасте ≥65 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность

После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность, оцениваемая по формуле Кокрофта‑Голта (легкая, средняя или тяжелая; n = 8 в группе) приводила к умеренному (до 30%) увеличению экспозиции вортиоксетина в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов. У пациентов с терминальной стадией поражения почек диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC и C_max снижались на 13% и 27% соответственно; n = 8) после однократной дозы вортиоксетина 10 мг. В зависимости от функции почек коррекции дозы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика препарата у пациентов (N = 6–8) с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени (критерий Чайлд‑Пью A, B или C соответственно) была сопоставимой с таковой у здоровых добровольцев. Изменения AUC были менее, чем на 10% ниже у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени, и на 10% больше, чем у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Изменения C_max были менее, чем на 25% ниже во всех группах. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Типы генов изофермента CYP2D6

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в два раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетику вортиоксетина после приема внутрь в дозе от 5 до 20 мг один раз в сутки у детей и подростков с большим депрессивным расстройством характеризовали с использованием анализов популяционных моделей на основании данных, полученных в исследовании фармакокинетики (7–17 лет) и двух исследованиях эффективности и безопасности (7–17 лет). Фармакокинетика вортиоксетина у детей и подростков была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов.

Данные по доклинической безопасности

В ходе исследований общей токсичности введение вортиоксетина у мышей, крыс и собак сопровождалось эффектами главным образом со стороны ЦНС, которые включали такие проявления, как саливация (крысы и собаки), расширение зрачков (собаки) и два эпизода судорог у собак. При введении препарата в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг/сут не зафиксировано судорожной активности с учетом того, что граница безопасности определена в 5%. Органная токсичность была ограничена почками (крысы) и печенью (мыши и крысы).

Изменения почек у крыс (гломерулонефрит, тубулярная обструкция, кристаллы в почечных канальцах) и печени у мышей и крыс (гепатоцеллюлярная гипертрофия, некроз гепатоцитов, гиперплазия желчных протоков, кристаллы в желчных протоках) наблюдались при экспозиции более, чем в 2 раза (крысы) и 10 раз (мыши), превышающей человеческую в максимально рекомендованной дозе 20 мг/сут. Эти случаи были связаны главным образом со специфической для грызунов обструкцией кристаллами почечных канальцев и желчных протоков и считаются маловероятными для людей.

Вортиоксетин не оказывал генотоксического действия в стандартной батарее тестов in vitro и in vivo.

На основании результатов стандартных двухлетних исследований канцерогенности у мышей или крыс вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у человека.

Вортиоксетин не оказывал влияния на фертильность, способность спариваться, функцию репродуктивных органов или морфологию и подвижность сперматозоидов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов, хотя влияние на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, превышающих в 10 раз максимальную суточную дозу для человека 20 мг/сут. Схожие эффекты наблюдались у кроликов при субтерапевтической экспозиции.

В пре‑ и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсического воздействия на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у человека, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных.

Исследования риска для окружающей среды показали, что вортиоксетин имеет потенциал к сохранению, биологическому накоплению и токсическому воздействию на окружающую среду (риск для рыб). Тем не менее, в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5‑HT₃, 5‑HT₇ и 5‑HT_1D‑рецепторов, частичного агониста 5‑HT_1B‑рецепторов и полного агониста 5‑HT_1A‑рецепторов, а также ингибирует 5‑HT‑транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у человека с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5‑HT (с использованием лигандов ¹¹C‑MADAM или ¹¹C‑DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5‑HT, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% на дозе 5 мг/сут, 65% на дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых, плацебо-контролируемых, 6/8‑недельных, в фиксированных дозах исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение, как минимум, на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери‑Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM‑D₂₄). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по Шкале общего клинического впечатления (CGI‑I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.

Эффективность отдельных исследований подтверждена мета‑анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета‑анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: ‑2,3 балла (p = 0,007); ‑3,6 балла (p <0,001); ‑4,6 балла (p <0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета‑анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили ‑2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондентов составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (p <0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12‑недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI‑I.

Поддерживающая терапия

Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12‑недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил, по меньшей мере, 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (p = 0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0; это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.

Пожилые пациенты

В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8‑недельном, исследовании применения препарата в фиксированной дозе у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n = 452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо с точки зрения улучшения при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM‑D₂₄. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8‑й неделе терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и выраженными симптомами тревоги

Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS ≥30) и у пациентов с депрессией и выраженными симптомами тревоги (исходный общий балл по шкале HAM‑A ≥20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.

Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.

Влияние вортиоксетина на результаты Теста замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан‑Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели)

Эффективность вортиоксетина (в дозе 5–20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном — у пожилых пациентов.

Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на результаты теста замены цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (p = 0,019) до 4,26 (p <0,0001) в двух исследованиях у взрослых и Δ = 2,79 (p = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета‑анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (p <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в мета‑анализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (p <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.

В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан‑Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для вортиоксетина против 5,1 баллов для плацебо (p = 0,0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки субъективного дефицита, с результатами ‑14,6 для вортиоксетина и ‑10,5 для плацебо (p = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки когнитивного и физического функционирования, с результатами ‑8,1 для вортиоксетина против ‑6,9 для плацебо (p = 0,086).

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут. Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочное действие».

Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6–12 недель), так и после долгосрочной (24–64 недели) терапии вортиоксетином.

Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, (TESD) и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5–15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% [1,4; 27,0]).

Влияние вортиоксетина на половую функцию дополнительно оценивали в 8‑недельном, двойном слепом сравнительном исследовании с использованием гибкого дозирования (n = 424) по сравнению с эсциталопрамом у пациентов, получавших лечение СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) в течение, как минимум, 6 недель, с низким уровнем депрессивных симптомов (показатель «общая клиническая оценка–тяжесть заболевания» на исходном уровне ≤3) и TESD, вызванным предыдущим лечением СИОЗС. При применении вортиоксетина в дозе 10–20 мг/сутки отмечалось статистически значимо меньшее TESD, чем при применении эсциталопрама в дозе 10–20 мг/сутки, измеренное при помощи изменения общего показателя Опросника изменения половой функции‑14 (CSFQ‑14) (2,2 балла, p = 0,013) на 8 неделе. На 8 неделе доля пациентов, у которой отмечался ответ на лечение, значимо не отличалась в группе применения вортиоксетина (162 (74,7%)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%)) (ОШ 1,5 (p = 0,057)). Антидепрессивный эффект отмечался в обеих группах лечения.

В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление.

Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях.

У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.

Дети и подростки (до 18 лет)

Были проведены два краткосрочных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования эффективности и безопасности с применением фиксированной дозы (вортиоксетин 10 мг/сут и 20 мг/сут) и активного препарата сравнения (флуоксетин). В одном исследовании участвовали дети в возрасте от 7 до 11 лет с БДР, а в другом — подростки в возрасте от 12 до 17 лет с БДР. Исследования включали 4‑недельный простой слепой вводный период приема плацебо со стандартизированным психосоциальным вмешательством (пациенты, получавшие лечение в исследовании с участием детей, N = 677; исследовании с участием подростков, N = 777), после чего были рандомизированы только те пациенты, которые не ответили на лечение во время вводного периода (исследование с участием детей, N = 540; исследование с участием подростков, N = 616).

В исследовании с участием детей в возрасте от 7 до 11 лет средний эффект на 8‑й неделе двух доз вортиоксетина 10 мг/сут и 20 мг/сут на основании общего балла Обновленной шкалы оценки депрессии у детей (CDRS‑R) статистически значимо не отличался ни от плацебо, ни от активного препарата сравнения (флуоксетин, 20 мг/сут). Кроме того, для отдельных доз вортиоксетина (10 мг/сут и 20 мг/сут) не было показано номинально значимого отличия от плацебо. В целом, профиль нежелательных явлений вортиоксетина у детей был подобен профилю у взрослых, за исключением большей частоты случаев боли в животе, отмеченной у детей. Лечение было досрочно прекращено по причине нежелательных явлений у 2,0% пациентов, получавших вортиоксетин 20 мг/сут, 1,3% пациентов, получавших вортиоксетин 10 мг/сут, 0,7% пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получавших флуоксетин, случаев досрочного прекращения лечения зафиксировано не было. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в группах, получавших вортиоксетин, были тошнота, головная боль, рвота, головокружение и боль в животе. Частота возникновения тошноты, рвоты и боли в животе была выше в группах лечения вортиоксетином, чем в группе плацебо. Суицидальные мысли и поведение отмечались как нежелательные явления в ходе как 4‑недельного, простого, слепого вводного периода (плацебо — 2/677 [0,3%]), так и 8‑недельного периода лечения (вортиоксетин, 10 мг/сут — 1/149 [0,7%]; плацебо — 1/153 [0,7%]). Кроме того, явление «неспецифические активные суицидальные мысли» по Шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений (C‑SSRS) было зарегистрировано у 5 пациентов в ходе 8‑недельного периода лечения (вортиоксетин, 20 мг/сут — 1/153 [0,7%]; плацебо — 1/153 [0,7%] и флуоксетин — 3/82 [3,7%]). Частота случаев суицидальных мыслей и поведения по шкале C‑SSRS была схожей во всех группах лечения.

В исследовании с участием подростков в возрасте от 12 до 17 лет вортиоксетин в дозах 10 мг/сут и 20 мг/сут статистически значимо не превосходил плацебо на основании общего балла Обновленной шкалы оценки депрессии у детей (CDRS‑R). Активный препарат сравнения (флуоксетин, 20 мг/сут) статистически отличался от плацебо по общему баллу шкалы CDRS‑R. В целом, профиль нежелательных реакций вортиоксетина у подростков был схож с таковым у взрослых пациентов, за исключением более высокой частоты боли в животе и суицидальных мыслей у подростков по сравнению со взрослыми. Частота отмены лекарственного препарата в связи с нежелательными явлениями (главным образом, суицидальными мыслями, тошнотой и рвотой) была самой высокой у пациентов, получавших вортиоксетин в дозе 20 мг/сут (5,6%) по сравнению с вортиоксетином в дозе 10 мг/сут (2,7%), флуоксетином (3,3%) и плацебо (1,3%). Наиболее частыми нежелательными явлениями в группах лечения вортиоксетином были тошнота, рвота и головная боль. Суицидальные мысли и поведение отмечались как нежелательные явления в ходе как 4‑недельного, простого, слепого вводного периода (плацебо — 13/777 [1,7%]), так и в течение 8‑недельного периода лечения (вортиоксетин, 10 мг/сут — 2/147 [1,4%]; вортиоксетин, 20 мг/сут — 6/161 [3,7%]; флуоксетин — 6/153 [3,9%]; плацебо — 0/154 [0%]). Суицидальные мысли и поведение, измеренные по шкале C‑SSRS были схожими во всех группах лечения.

Бринтелликс не следует применять у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) с большим депрессивным расстройством (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные действия

Сводная характеристика профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Данный список основан на информации, полученной из клинических исследований и опыта пострегистрационного применения.

Класс системы органов	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы	Частота неизвестна*	Анафилактическая реакция
Нарушения со стороны эндокринной системы	Частота неизвестна*	Гиперпролактинемия, в некоторых случаях связанная с галактореей
Нарушения метаболизма и питания	Частота неизвестна*	Гипонатриемия
Психические нарушения	Часто	Необычные сновидения
Частота неизвестна*	Бессонница
Частота неизвестна*	Ажитация, агрессия (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головокружение
Нечасто	Тремор
Частота неизвестна*	Серотониновый синдром, головная боль, акатизия, бруксизм, тризм, синдром беспокойных ног
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Нечеткость зрения
Редко	Расширение зрачка, способное привести к развитию острой закрытоугольной глаукомы (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	Приливы
Частота неизвестна*	Кровоизлияние (включая кровоизлияние в кожу, экхимоз, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, вагинальные кровотечения)
Желудочно-кишечные нарушения	Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, запор, рвота, диспепсия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, в том числе генерализованный зуд, гипергидроз
Нечасто	Ночная потливость
Частота неизвестна*	Ангионевротический отек, крапивница, сыпь
Общие нарушения и реакции в месте введения	Частота неизвестна*	Синдром «отмены»

* На основании опыта пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Тошнота

Как правило, тошнота имела легкую или умеренную степень тяжести и возникала в первые 2 недели лечения. Реакции в основном были кратковременными и не приводили к прекращению лечения. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, чаще встречались у женщин, чем у мужчин.

Пожилые пациенты

Для доз вортиоксетина 10 мг и выше один раз в сутки уровень выбывания из исследований был выше у пациентов в возрасте ≥65 лет.

Для доз вортиоксетина 20 мг один раз в сутки случаи возникновения тошноты и запоров был выше у пациентов в возрасте ≥65 лет (42% и 15% соответственно) по сравнению с пациентами <65 лет (27% и 4% соответственно) (см. раздел «Особые указания»).

Сексуальная дисфункция

В клинических исследованиях сексуальная дисфункция оценивалась с использованием ASEX (Аризонская шкала сексуальной функции). Дозы от 5 до 15 мг не демонстрировали отличия от плацебо. Однако прием дозы вортиоксетина 20 мг ассоциировался с повышением частоты возникновения сексуальной дисфункции (TESD) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях сексуальной дисфункции при применении вортиоксетина в дозах ниже 20 мг.

Класс-специфический эффект

Эпидемиологические исследования преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше выявили повышение риска перелома костей у пациентов, принимающих лекарственные препараты, относящиеся к соответствующим фармакологическим классам антидепрессантов (СИОЗС и ТЦА). Механизм, обуславливающий такой риск, неизвестен, также как неизвестно относится ли этот риск к приему вортиоксетина.

Дети и подростки (до 18 лет)

В общей сложности лечение вортиоксетином в двух двойных, слепых, плацебо-контролируемых исследованиях получали 304 ребенка в возрасте от 7 до 11 лет и 308 подростков в возрасте от 12 до 17 лет с большим депрессивным расстройством (БДР). В целом, профиль нежелательных реакций вортиоксетина у детей и подростков был схож с профилем нежелательных реакций у взрослых, за исключением более высокой частоты явлений, связанных с болью в животе, и более высокой частоты суицидальных мыслей, особенно у подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Были проведены два долгосрочных открытых расширенных исследования применения вортиоксетина в дозах от 5 до 20 мг/сут с продолжительностью лечения 6 месяцев (N = 662) и 18 месяцев (N = 94) соответственно. В целом, профиль безопасности и переносимости вортиоксетина у детей и подростков во время длительного применения был сопоставим с профилем, наблюдавшимся в ходе краткосрочного применения.

Симптомы после прекращения лечения вортиоксетином

В клинических исследованиях систематически оценивали симптомы «отмены» после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте или характере симптомов «отмены» после лечения вортиоксетином (см. раздел «Фармакологические свойства»). Во время пострегистрационного периода были зарегистрированы случаи, описывающие симптомы «отмены» препарата, которые включали, например, головокружение, головную боль, сенсорные нарушения (в том числе парестезию, ощущение как от удара электрическим током), нарушения сна (в том числе бессонницу), тошноту и/или рвоту, чувство тревоги, раздражительность, ажитацию, утомляемость и тремор. Эти симптомы могут возникнуть в течение первой недели после прекращения лечения вортиоксетином.

Симптомы

Симптомы

В клинических исследованиях прием внутрь вортиоксетина в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг приводил к усилению следующих нежелательных реакций: тошнота, постуральное головокружение, диарея, неприятные ощущения в животе, генерализованный зуд, сонливость и приливы.

Опыт пострегистрационного применения в основном содержит сведения о передозировке вортиоксетином в дозах до 80 мг. В большинстве случаев симптомы отсутствуют либо имеют легкую степень тяжести. Наиболее часто регистрируемыми симптомами были тошнота и рвота.

Сведения о передозировке вортиоксетином в дозах выше 80 мг ограничены. После применения доз, в несколько раз превышающих терапевтический диапазон, отмечалось развитие судорог и серотонинового синдрома.

Лечение

В случае возникновения передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом и проводить симптоматическое лечение. Также рекомендуется осуществлять последующее медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг.

По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) из ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

1 или 2 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку с клапаном с продавливаемой перфорацией для контроля первого вскрытия.

Отпуск

По рецепту врача.