Перед началом терапии препаратом Вальсакор^® Н 160 необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).

Внутрь, один раз в сутки, ежедневно, независимо от времени приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком и запивать достаточным количеством жидкости.

Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка препарата Вальсакор^® Н 160.

Доза препарата Вальсакор^® Н 160 подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. При недостаточности антигипертензивного эффекта возможно увеличение дозы препарата (не ранее, чем через 4–6 недель) путем титрования доз до максимальной суточной дозы в пересчете на валсартан 320 мг и до максимальной суточной дозы по гидрохлоротиазиду 25 мг.

Максимальное снижение уровня АД обычно достигается в течение 2–4 недель терапии, но у некоторых пациентов — в течение 4–8 недель, что необходимо учитывать при титровании дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин (0,5 мл/сек)) коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Максимально рекомендованная суточная доза валсартана у пациентов с нарушением функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести без явлений холестаза составляет 80 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро:

Действующие вещества: валсартан 160,00 мг, гидрохлоротиазид 12,50 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон‑К25, лактозы моногидрат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный

Оболочка пленочная: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), макрогол‑4000, краситель железа оксид красный (Е172)

-        Гиперчувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида или любым другим компонентам препарата.

-        Нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз.

-        Анурия.

-        Нарушения функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

-        Рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.

-        Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

-        Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

-        Беременность и планирование беременности, период грудного вскармливания.

-        Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у детей не доказаны).

-        Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как в состав препарата Вальсакор^® Н 160 входит лактоза.

С осторожностью

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих пищевых добавок или других лекарственных препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). Одновременное применение с лекарственными препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), а также применение с лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, и сердечными гликозидами.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV функционального класса по классификации NYHA, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), увеличение длительности интервала QT на ЭКГ.

Умеренно выраженные нарушения функции печени без явлений холестаза, обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

Состояния, сопровождающиеся водно-электролитными нарушениями: нефропатия с потерей солей и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия. Двусторонний или односторонний стеноз почечных артерий, или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, выраженная гипонатриемия и/или состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в том числе диарея, рвота, терапия высокими дозами диуретиков).

Первичный гиперальдостеронизм, гиперпаратиреоз, гиперурикемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, системная красная волчанка (СКВ), немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с аллергической реакцией на пенициллин в анамнезе, с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ.

Описание лекарственной формы

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой красновато-коричневого цвета.

Фармакокинетика

Валсартан

Всасывание

После приема валсартана внутрь максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается в течение 2–4 часов. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. При приеме валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max в плазме крови уменьшаются на 40% и 50% соответственно. Тем не менее, через 8 часов после приема валсартана, принятого натощак и с пищей, его плазменные концентрации были одинаковы в обеих группах. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта валсартана, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_d) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного (в/в) введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения валсартана в тканях. Валсартан активно связывается с белками плазмы крови (94–97%), преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Валсартан не подвергается существенной биотрансформации, только около 20% дозы, принятой внутрь, выводится в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Валсартан выводится двухфазно: α‑фаза с периодом полувыведения (Т_1/2α) менее 1 часа и β‑фаза с Т_1/2β — около 9 часов. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, почечный клиренс — 0,62 л/час (около 30% от общего клиренса). Т_1/2 валсартана составляет 6 часов.

Фармакокинетика валсартана в диапазоне терапевтических доз носит линейный характер.

При повторном применении валсартана изменений фармакокинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана один раз в сутки кумуляция незначительна. Плазменные концентрации валсартана одинаковы у мужчин и женщин.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

При приеме внутрь гидрохлоротиазид всасывается быстро. C_max в плазме крови достигается через 2 часа после приема внутрь. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально относительно увеличению дозы. Одновременный прием с пищей может привести к увеличению или уменьшению системной доступности по сравнению с приемом натощак, данные изменения не имеют клинического значения. При приеме внутрь абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70%.

Распределение

Видимый V_d составляет 4–8 л/кг. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет около 40–70%. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах в концентрации, примерно в три раза превышающей плазменную.

Метаболизм, выведение

Гидрохлоротиазид элиминируется практически в неизмененном виде. Т_1/2 конечной фазы составляет 6–15 часов. При повторном применении фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется. При приеме один раз в сутки накопление гидрохлоротиазида незначительно. Более 95% абсорбировавшейся дозы выводится в неизмененном виде почками.

Валсартан + гидрохлоротиазид

При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается на 30%, а биодоступность валсартана существенно не изменяется.

Отмеченное взаимодействие не оказывает влияние на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов препарата в отдельности или эффект плацебо.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

AUC валсартана у некоторых пациентов пожилого возраста больше, чем у добровольцев молодого возраста. Данные изменения клинического значения не имеют.

Предположительно, у пациентов пожилого возраста с нормальным уровнем АД и артериальной гипертензией системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек с клиренсом креатинина (КК) 30–70 мл/мин коррекции дозы препарата Вальсакор^® Н 160 не требуется. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа, в отличие от гидрохлоротиазида.

При наличии почечной недостаточности C_max и AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость выведения снижается. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести Т_1/2 гидрохлоротиазида удлиняется практически в два раза.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести AUC валсартана в два раза больше, чем у здоровых добровольцев. Нет данных по применению валсартана у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому коррекции его дозы в данном случае не требуется.

У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей препарат Вальсакор^® Н 160 следует применять с осторожностью.

Фармакодинамика

Валсартан

Валсартан является селективным АРА II для приема внутрь небелковой природы.

Избирательно блокирует АТ₁‑рецепторы, ответственные за вазопрессорное действие ангиотензина II. Следствием блокады АТ₁‑рецепторов является повышение концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое может стимулировать незаблокированные АТ₂‑рецепторы, что уравновешивает вазопрессорные эффекты, связанные с возбуждением АТ₁‑рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении АТ₁‑рецепторов. Его сродство к АТ₁‑рецепторам примерно в 20000 раз выше, чем к АТ₂‑рецепторам.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р. Частота развития сухого кашля ниже у пациентов, получавших АРА II, в сравнении с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении артериальной гипертензии валсартан снижает артериальное давление (АД), не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС).

После приема внутрь разовой дозы валсартана антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 часов. Антигипертензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 часов после его применения. При постоянном применении валсартана максимальное снижение АД вне зависимости от дозы достигается через 2–4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Одновременное применение с гидрохлоротиазидом позволяет достичь значимого дополнительного снижения АД.

Внезапная отмена валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Гидрохлоротиазид

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na⁺) и хлора (Cl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺ и Cl^-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания Cl^- в данной системе, что приводит к увеличению экскреции ионов Na⁺ и Cl^- примерно в одинаковой степени.

В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому снижение содержания калия в сыворотке крови при одновременном применении гидрохлоротиазида с валсартаном менее выражено, чем при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Системно-органный класс	Нежелательная реакция (HP)	Валсартан + гидрохлоротиазид	Валсартан	Гидрохлоротиазид
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Снижение гемоглобина Снижение гематокрита Тромбоцитопения	—	Частота неизвестна	—
	Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	—	—	Редко
	Агранулоцитоз Угнетение костномозгового кроветворения Гемолитическая анемия Лейкопения	—	—	Очень редко
	Апластическая анемия	—	—	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности	—	Частота неизвестна	Очень редко
	Аллергические реакции, включая сывороточную болезнь	—	Частота неизвестна	—
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Дегидратация	Нечасто	—	—
	Повышение содержания калия в сыворотке крови	—	Частота неизвестна	—
	Гипонатриемия	—	Частота неизвестна	Часто
	Гипокалиемия Повышение концентрации липидов в плазме крови	—	—	Очень часто (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида)
	Гипомагниемия Гиперурикемия	—	—	Часто
	Гиперкальциемия Гипергликемия Глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета	—	—	Редко
	Гипохлоремический алкалоз	—	—	Очень редко
Нарушения психики	Нарушение сна Депрессия	—	—	Редко
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Часто	—	Редко
	Парестезия	Нечасто	—	Редко
	Головокружение	Очень редко	—	Редко
	Обморок	Частота неизвестна	—	—
Нарушения со стороны органа зрения	Нечеткость зрительного восприятия	Нечасто	—	—
	Нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения)	—	—	Редко
	Острый приступ закрытоугольной глаукомы Хориоидальный выпот	—	—	Частота неизвестна
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Шум в ушах	Нечасто	—	—
	Вертиго	—	Нечасто	—
Нарушения со стороны сердца	Аритмии	—	—	Редко
Нарушения со стороны сосудов	Выраженное снижение АД	Нечасто	—	—
	Ортостатическая гипотензия (может усиливаться при одновременном применении этанола, седативных или обезболивающих средств)	—	—	Часто
	Васкулит	—	Частота неизвестна	—
	Периферические отеки	Нечасто	—	—
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто	—	—
	Некардиогенный отек легких	Частота неизвестна	—	—
	Респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит	—	—	Очень редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Нечасто	—	—
	Боль в животе		Нечасто	—
	Диарея	Очень редко	—	Редко
	Снижение аппетита Умеренно выраженные тошнота и рвота	—	—	Часто
	Дискомфорт в животе Запор	—	—	Редко
	Панкреатит	—	—	Очень редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови	—	Частота неизвестна	—
	Внутрипеченочный холестаз или желтуха	—	—	Редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Ангионевротический отек Кожная сыпь Кожный зуд Буллезный дерматит	—	Частота неизвестна	—
	Крапивница и другие формы кожной сыпи	—	—	Часто
	Фотосенсибилизация	—	—	Редко
	Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз Волчаночноподобные реакции Обострение кожных проявлений СКВ	—	—	Очень редко
	Мультиформная эритема	—	—	Частота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия	Нечасто	—	—
	Мышечный спазм	—	—	Частота неизвестна
	Артралгия	Очень редко	—	—
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек	Частота неизвестна	—	Частота неизвестна
	Почечная недостаточность	—	Частота неизвестна	—
	Острая почечная недостаточность (ОПН)	—	—	Частота неизвестна
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Импотенция	—	—	Часто
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Повышенная утомляемость	Нечасто	—	—
	Гипертермия Астения	—	—	Частота неизвестна
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови Гипонатриемия Гипокалиемия Нейтропения Повышение концентрации остаточного азота мочевины в сыворотке крови	Частота неизвестна	—	—

Сообщения об отдельных НР

Валсартан

Следующие HP наблюдались при изучении клинического применения валсартана у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с применением валсартана: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Валсартан + гидрохлоротиазид

При изучении клинического применения фиксированной комбинации валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие HP без очевидной связи с приемом препарата: боль в животе, боль в верхней части живота, тревога, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в том числе острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовое кровотечение, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечный спазм, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, поллакиурия, гипертермия, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения.

Ниже приведены HP, связанные с применением каждого компонента в отдельности.

Симптомы

Симптомы: основным ожидаемым проявлением передозировки валсартана является выраженное снижение АД, которое может привести к нарушению сознания, коллапсу и/или шоку. При передозировке гидрохлоротиазида возможно развитие следующих симптомов: тошнота, сонливость, снижение ОЦК, нарушения ритма сердца и спазм мышц, вызванные нарушением водно-электролитного баланса.

Лечение: симптоматическое и зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. В случае ранней диагностики передозировки рекомендовано вызвать рвоту и/или промыть желудок. Следует стабилизировать показатели гемодинамики. При выраженном снижении АД необходимо перевести пациента в горизонтальное положение с приподнятыми вверх ногами и восполнить ОЦК (в/в ввести 0,9% раствор натрия хлорида) под контролем показателей гемодинамики и диуреза. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа, так как значительная его часть связывается с белками плазмы крови. Гидрохлоротиазид выводится с помощью гемодиализа.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 160 мг + 12,5 мг.

При производстве на АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения:

По 7, 10, 14 или 15 таблеток в блистере (контурной ячейковой упаковке) из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 4, 8, 12 или 14 блистеров (контурных ячейковых упаковок) по 7 таблеток, или по 3, 6 или 9 блистеров (контурных ячейковых упаковок) по 10 таблеток, или по 2, 4, 6 или 7 блистеров (контурных ячейковых упаковок) по 14 таблеток, или по 2, 4 или 6 блистеров (контурных ячейковых упаковок) по 15 таблеток помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

При производстве на ООО «КРКА-РУС», Россия:

По 7, 10, 14 или 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 4, 8, 12 или 14 контурных ячейковых упаковок (блистеров) по 7 таблеток, или по 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок (блистеров) по 10 таблеток, или по 2, 4, 6 или 7 контурных ячейковых упаковок (блистеров) по 14 таблеток, или по 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок (блистеров) по 15 таблеток помещают в пачку из картона вместе с инструкцией по применению.

Отпуск

Отпускают по рецепту.