Препарат Эдарби^® Кло принимают внутрь один раз в сутки независимо от времени приема пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата Эдарби^® Кло составляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12,5 мг хлорталидона 1 раз в сутки.

При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби^® Кло можно увеличить до максимальной 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз в сутки.

Продолжительность курса лечения

Препарат Эдарби^® Кло следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Не требуется коррекции начальной дозы препарата Эдарби^® Кло у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет клинического опыта применения препарата Эдарби^® Кло у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), поэтому применять препарат у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени по причине отсутствия клинического опыта применения (см. раздел «Противопоказания»).

По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби^® Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому.

Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК)

Необходимо восполнить потери жидкости и электролитов у пациентов со сниженным ОЦК перед началом применения препарата Эдарби^® Кло (см. раздел «Особые указания»).

Сердечная недостаточность

По причине отсутствия клинического опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби^® Кло у пациентов с артериальной гипертензией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA).

Негроидная раса

Коррекции дозы не требуется, так как антигипертензивное действие препарата Эдарби^® Кло у пациентов негроидной расы сходно с его действием у пациентов других рас.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби^® Кло.

Синдром «отмены» (резкое повышение АД после отмены препарата) по причине внезапной отмены длительной терапии (в течение 6 месяцев) азилсартана медоксомилом не наблюдался.

Дозировка 40 мг + 12,5 мг

1 таблетка содержит:

Действующие вещества:

Азилсартана медоксомил калия 42,68 мг соответствует азилсартана медоксомилу 40 мг,

Хлорталидон 12,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, фумаровая кислота, натрия гидроксид, гипролоза, кросповидон, магния стеарат;

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный, макрогол 8000, чернила серые F1 очищенные для маркировки следовые количества¹.

Дозировка 40 мг + 25 мг

1 таблетка содержит:

Действующие вещества:

Азилсартана медоксомил калия 42,68 мг соответствует азилсартана медоксомилу 40 мг,

Хлорталидон 25 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, фумаровая кислота, натрия гидроксид, гипролоза, кросповидон, магния стеарат;

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный, макрогол 8000, чернила серые F1 очищенные для маркировки следовые количества¹.

¹ Чернила серые F1 очищенные для маркировки содержат: шеллак, краситель железа оксид черный, бутиловый спирт, этанол.

-        Повышенная чувствительность к азилсартана медоксомилу, хлорталидону, другим производным сульфонамида или к любому из компонентов препарата;

-        рефрактерная гипокалиемия;

-        рефрактерная гипонатриемия;

-        рефрактерная гиперкальциемия;

-        анурия;

-        одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;

-        беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

-        одновременный прием препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);

-        трудно контролируемый сахарный диабет;

-        возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-        нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) (отсутствует опыт применения);

-        почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) (отсутствует опыт применения).

С осторожностью

-        Тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);

-        нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);

-        нарушение функции печени легкой и умеренной степени (5–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью);

-        двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;

-        ишемическая кардиомиопатия;

-        ишемические цереброваскулярные заболевания;

-        состояние после трансплантации почки;

-        состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе рвота, диарея, прием высоких доз диуретиков), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;

-        первичный гиперальдостеронизм;

-        гиперурикемия и подагра;

-        бронхиальная астма;

-        системная красная волчанка;

-        стеноз аортального и митрального клапана;

-        гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);

-        возраст старше 75 лет;

-        гипокалиемия;

-        гипонатриемия;

-        гиперкальциемия;

-        одновременное применение препаратов лития;

-        аллергические реакции на пенициллин в анамнезе.

Описание лекарственной формы

Таблетки 40 мг + 12,5 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-розового цвета с нанесенными серыми чернилами надписями «А/С» и «40/12.5» на одной стороне.

Таблетки 40 мг + 25 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, серовато-розового цвета с нанесенными серыми чернилами надписями «А/С» и «40/25» на одной стороне.

Фармакокинетика

Всасывание

Азилсартана медоксомил

После приема внутрь азилсартана медоксомил быстро превращается в активную форму — азилсартан.

Максимальная концентрация (С_max) азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 3 ч. Период полувыведения (T_1/2) азилсартана составляет около 12 ч.

Фармакокинетические параметры (время достижения максимальной концентрации (Т_max), С_max, значение AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время»)) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него.

Хлорталидон

После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из желудочно-кишечного тракта на 60%. С_max хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч. T_1/2 хлорталидона составляет около 45 ч.

Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако С_max на 45–47% выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата Эдарби^® Кло.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата Эдарби^® Кло.

Распределение

Азилсартана медоксомил

Объем распределения азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с сывороточным альбумином.

Хлорталидон

В цельной крови хлорталидон связан главным образом с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем на 58% — с альбумином.

Метаболизм

Азилсартана медоксомил

Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О‑деалкилированием и обозначается как метаболит М‑II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М‑I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляют соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Хлорталидон

Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.

Выведение

Азилсартана медоксомил

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила около 55% (преимущественно в виде метаболита М‑I) обнаруживается в кале и около 42% (15% — в виде азилсартана, 19% — в виде метаболита М‑II) — в моче.

Хлорталидон

Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 хлорталидона составляет 40–50 ч.

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты пожилого возраста

Азилсартана медоксомил

Фармакокинетика азилсартана у молодых (18–45 лет) и пожилых (65–85 лет) пациентов значительно не отличается.

Хлорталидон

Хлорталидон у пожилых пациентов выводится медленнее, чем у молодых, что, предположительно, связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению T_1/2. Снижение элиминации не является клинически значимым.

Почечная недостаточность

Азилсартана медоксомил

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности AUC была увеличена на +30%, +25% и +95% соответственно. Увеличения (+5%) AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.

Хлорталидон

Возможна кумуляция хлорталидона.

Печеночная недостаточность

Азилсартана медоксомил

Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с легкой (менее 5 баллов по шкале Чайлд‑Пью) или средней (менее 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности ведет к небольшому увеличению AUC (в 1,3–1,6 раза соответственно). Фармакокинетика азилсартана у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степенью печеночной недостаточности не изучалась.

Хлорталидон

Данных по фармакокинетике нет.

Половая принадлежность

Азилсартана медоксомил

Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Хлорталидон

Данных по фармакокинетике нет.

Расовая принадлежность

Азилсартана медоксомил

Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расовой принадлежности пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Хлорталидон

Данных по фармакокинетике нет.

Фармакодинамика

Эдарби^® Кло — это комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению артериального давления (АД) по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата один раз в сутки достигается эффективное снижение АД в течение 24 часов.

Азилсартана медоксомил — одно из действующих веществ препарата Эдарби^® Кло — является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT1). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы), его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, усиление частоты сердечных сокращений (ЧСС) и реабсорбцию натрия почками.

Азилсартана медоксомил — это пролекарство для приема внутрь. Азилсартана медоксомил быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами AT1 в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II.

Рецептор AT2 также находится во многих тканях, но его роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы до конца не изучена. Аффинность азилсартана к рецептору AT1 в 10000 раз выше, чем к рецептору AT2.

Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.

Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецептора AT1.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 часов.

Хлорталидон — тиазидоподобный диуретик — подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма.

Диуретический эффект развивается через 2–3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2–3 суток.

Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2–4 недели после начала терапии.

В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.

В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности.

Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24‑часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).

Побочные действия

Частота нежелательных реакций определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании доступных данных).

Системно-органный класс	Нежелательная реакция	Азилсартана медоксомил + Хлорталидон	Азилсартана медоксомил	Хлорталидон
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Анемия	Нечасто	–	–
Тромбоцитопения	–	–	Редко
Лейкопения	–	–	Редко
Агранулоцитоз	–	–	Редко
Эозинофилия	–	–	Редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гиперурикемия	Часто	Нечасто	–
Гиперлипидемия	–	–	Очень часто
Гипокалиемия	Нечасто	–	Очень часто
Повышение содержания калия	Нечасто	–	–
Гипонатриемия	Нечасто	–	–
Гипомагниемия	–	–	Часто
Гиперкальциемия	–	–	Редко
Глюкозурия	–	–	Редко
Обострение течения подагры	Нечасто	–	–
Декомпенсация имеющегося сахарного диабета	–	–	Редко
Гипохлоремический алкалоз	–	–	Очень редко
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	Часто	–
Постуральное головокружение	Часто	–	–
Головная боль	–	Нечасто	Редко
Обморок (синкопе)	Часто	–	–
Парестезия	Нечасто	–	–
Нарушения со стороны органа зрения	Хориоидальный выпот	–	–	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сердца	Аритмия	–	–	Редко
Нарушения со стороны сосудов	Выраженное снижение АД	Часто	Нечасто	Часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Аллергический отек легких	–	–	Редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Часто	Часто	–
Тошнота	Часто	Нечасто	–
Рвота	Нечасто	–	–
Потеря аппетита	–	–	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	–	–	Часто
Запор	–	–	Редко
Боль в животе	–	–	Редко
Панкреатит	–	–	Очень редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Внутрипеченочный холестаз или желтуха	–	–	Редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная сыпь	Нечасто	Нечасто	–
Кожный зуд	Нечасто	Нечасто	–
Крапивница	–	–	Часто
Ангионевротический отек	Редко	Редко	–
Фотосенсибилизация	–	–	Редко
Кожный васкулит	–	–	Редко
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Мышечный спазм	Нечасто	Нечасто	–
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Аллергический интерстициальный нефрит	–	–	Редко
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Повышенная утомляемость	Часто	Нечасто	–
Периферические отеки	Часто	Нечасто	–
Снижение потенции	–	–	Часто
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение активности креатинфосфокиназы	–	Часто	–
Повышение концентрации креатинина	Очень часто	Нечасто	–
Повышение концентрации мочевины	Часто	–	–
Повышение концентрации глюкозы	Нечасто	–	–

Описание отдельных нежелательных реакций

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота нежелательных реакций — выраженное снижение АД и повышение концентрации креатинина — увеличивается по частоте встречаемости: с нечасто до часто. Это связано с более эффективным снижением АД по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом. Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, наблюдавшихся во время лечения, были обратимыми.

Повышение концентрации мочевой кислоты при применении препарата Эдарби^® Кло обусловлено входящим в его состав хлорталидоном и зависит от дозы диуретика.

Сообщения о развитии подагры были нечастыми даже при длительной терапии.

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота возникновения нежелательной реакции, такой как гипокалиемия, снижается.

Симптомы

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сутки на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Симптомы

Выраженное снижение АД, головокружение.

Лечение

При выраженном снижении АД придать пациенту положение «лежа», ноги приподнять, проводить мероприятия по увеличению ОЦК; контролировать жизненные показатели; симптоматическая терапия.

Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.

Хлорталидон (монотерапия)

Симптомы

Тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.

Лечение

Специфического антидота нет.

При выраженном снижении АД промыть желудок, проводить мероприятия по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия); симптоматическая терапия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг + 12,5 мг, 40 мг + 25 мг.

При фасовке и упаковке на Такеда Айленд Лимитед, Ирландия

По 14 таблеток в блистер из фольги алюминиевой печатной лакированной и фольги алюминиевой, ламинированной поливинилхлоридной и полиамидной пленкой.

По 1, 2, 4 или 7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата в пачку из картона.

При фасовке и упаковке на ООО «Хемофарм», Россия

По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой, ламинированной полиэтиленовой пленкой, и фольги алюминиевой, ламинированной полиамидной пленкой и покрытой полиэтиленовым слоем со встроенным влагопоглотителем.

По 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или по 1, 2, 4 или 7 контурных ячейковых упаковок по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата в пачку из картона.

По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной лакированной и фольги алюминиевой, ламинированной поливинилхлоридной и полиамидной пленкой.

По 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или по 1, 2, 4 или 7 контурных ячейковых упаковок по 14 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата в пачку из картона.

Отпуск

Отпускают по рецепту.