Таблетки, 5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «894» на одной стороне и «5» на другой стороне.

Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг.

Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается в течение 3–4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей AUC или C_max апиксабана.

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности.

Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют »20 и »30% соответственно).

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения C_max и AUC были на 21 и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.

После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.

Распределение. Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_ss — приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, T_1/2 — около 12 ч. O-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени — изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, P-gp и BCRP.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает влияние на C_max апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям Cl креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина — от 51 до 80 мл/мин), средней (Cl креатинина — от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степени (Cl креатинина — от 15 до 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16, 29 и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa-активностью.

Исследования апиксабана у пациентов с Cl креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Изменения анти-FXa-активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.

Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.

Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики. Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa-активности, МНО, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0,5 до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется ПВ, АЧТВ и происходит увеличение МНО.

Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал — показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa-активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении C_max апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa-активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa-активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

В таблице 1 показаны предполагаемые C_ss и анти-FXa-активность при применении апиксабана по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXa-активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1,6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1,7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики рецидивов ТГВ — менее 2,2.

Таблица 1

Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (IU/мл)

* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa-активности может быть полезным в ситуациях, когда есть потребность в информации о наличии апиксабана в крови для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.

профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;

профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца;

лечение ТГВ, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

повышенная чувствительность к апиксабану или любому другому компоненту препарата;

активное клинически значимое кровотечение;

заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений;

заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском развития большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском развития кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов;

нарушение функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе;

возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют);

беременность (данные о применении препарата отсутствуют);

период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют);

одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном, когда НФГ назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера или когда НФГ применяется при катетерной аблации фибрилляции предсердий (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»);

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Риск развития кровотечений. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения.

При возникновении осложнения в виде кровотечения терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис^® по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис^®, отсутствует. Опыта применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. ацетилсалициловая кислота (АСК), в связи с тем что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Одновременное применение препарата Эликвис^® и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска развития кровотечения.

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных, апиксабан выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (C_max примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис^® следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.

Фертильность. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис^® можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ) или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и дать пациенту для незамедлительного приема внутрь (см. «Фармакокинетика»). В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис^® можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд (см. «Фармакокинетика»). Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис^® сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

1. Пациенты после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: по 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12–24 ч после оперативного вмешательства).

При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике ВТЭ наравне с риском развития постоперационного кровотечения.

У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет 32–38 дней, коленного сустава — 10–14 дней.

2. Пациенты с фибрилляцией предсердий: По 1 табл. 5 мг два раза в сутки.

У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) два раза в сутки: при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик — возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).

Терапию следует продолжать длительное время.

3. Лечение ТГВ, ТЭЛА. По 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем — 5 мг 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя как минимум 3 мес.

4. Профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА. По 2,5 мг 2 раза в сутки после как минимум 6 мес лечения ТГВ или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2.

Таблица 2

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения (см. «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:

- не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ,ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ, ТЭЛА (см. «Фармакокинетика»);

- при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция терапии не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с Cl креатинина 15–29 мл/мин) применимы следующие рекомендации (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»):

- апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ, ТЭЛА;

- у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2,5 мг 2 раза в сутки. Нет данных о применении апиксабана у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис^® у таких пациентов противопоказано (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Эликвис^® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений (см. «Противопоказания»). Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эликвис^® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/ACT в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в полтора и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис^®.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — Пациенты с фибрилляцией предсердий).

Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в п. 2 — Пациенты с фибрилляцией предсердий).

Пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса и этническое происхождение. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис^® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).

Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К (АВК). Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис^® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.

При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис^® на варфарин или другие АВК следует продолжать терапию препаратом Эликвис^® в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других АВК. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис^®. Совместный прием варфарина (или другого АВК) и препарата Эликвис^® следует продолжать до достижения МНО ≥2. При достижении МНО ≥2 прием препарата Эликвис^® следует прекратить.

Кардиоверсия. Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис^®. Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить по крайней мере 5 доз препарата Эликвис^® по 5 мг 2 раза в сутки (по 2,5 мг 2 раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы (см. п. 2 раздела «Способ применения и дозы») для достижения адекватной антикоагуляции.

В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис^®, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент подходит под категорию для снижения дозы (см. п. 2 раздела «Способ применения и дозы»). Необходимо принять нагрузочную дозу по крайней мере за 2 ч до проведения кардиоверсии.

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис^®. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск развития тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже).

Под частотой побочных реакций понимается: часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000.

Таблица 3

* Не отмечали случаев генерализованного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ).

Применение препарата Эликвис^® может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьировать в зависимости от источника и степени или распространенности кровотечения.

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp. Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-gp, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения C_max в 1,6 раза. Не рекомендуется применение препарата Эликвис^® у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. «Особые указания»).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-gp (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени.

Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с другими препаратами, не являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, не требуется. Например, применение дилтиазема (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-gp) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводило к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений C_max — в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-gp, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг вызывал повышение средних значений AUC и C_maxапиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-gp и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к повышению средних значений AUC и C_max апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp. Сочетание апиксабана с рифампицином (мощный индуктор изофермента CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений AUC и C_max апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-gp (в частности, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-gp не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена (см. «Особые указания»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП. В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. «Противопоказания»). После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных ЛС на активность FXa. Признаков ФКВ или ФДВ апиксабана с АСК (в дозе 325 мг 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз в день) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (ПВ, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Препарат Эликвис^® следует с осторожностью применять одновременно с НПВП, АСК или ингибиторами 2Y12, т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск развития кровотечения.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такие как тромболитические ЛС, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIа, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.

Комбинирование с другими ЛС. Не было выявлено клинически значимого ФКВ или ФДВ апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (10 мг) с атенололом (100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15 и 18% соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (10 мг) с фамотидином (40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или C_max апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других ЛС

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC₅₀ >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC₅₀ >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей C_max препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-gp.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. При одновременном приеме апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или C_max дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов Р-gp.

Напроксен. Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг) не влияло на показатели AUC и C_max напроксена.

Атенолол. Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг) не изменяло фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь. Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана (см. «Передозировка»).

Симптомы: при передозировке возрастает риск развития кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней); клинически значимые нежелательные эффекты при этом не отмечались.

Лечение: следует рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг AUC для апиксабана уменьшалась на 50 и 27% соответственно (C_max не изменялась). T_1/2 апиксабана уменьшался с 13,4 до 5,3 и 4,9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. По 10 или 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ-пленки и алюминиевой фольги.

При упаковке на Каталент Ананьи С.р.л., Италия. По 2, 6 или 10 бл. по 10 табл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

4 блистера по 14 табл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При упаковке на Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия. По 2, 6 или 10 бл. по 10 табл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

4 бл. по 14 табл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

По 10 табл. в перфорированном блистере из ПВХ/ПВДХ-пленки и алюминиевой фольги.

При упаковке на Каталент Ананьи С.р.л., Италия. По 2, 6 или 10 перфорированных бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При упаковке на Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия. По 2, 6 или 10 перфорированных бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

По рецепту.

Бристол-Майерс Сквибб Мэньюфэкчеринг Компани, Пуэрто-Рико. Стэйт Роад №3, км. 77,5, Хумакао, Пуэрто Рико, 00791.

Пфайзер Айрлэнд Фармасьютикалз, Ирландия. Литл Коннел, Ньюбридж, графство Килдэр, Ирландия.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Пфайзер Инк., США. 235-Ист 42-я Стрит, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 10017, США.

Упаковка (первичная, вторичная), выпускающий контроль качества: Каталент Ананьи С.р.л., Италия. Локалита Фонтана дел Черазо, б/н, Страда Провинчале Казилина, 41, Ананьи (ФР), 03012, Италия.

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия. Моосвальдаллее, 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер Инновации»: 123112, Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на набережной» (блок С).

Тел: (495) 287-50-00; факс: (495) 287-53-00/287-50-67.