Внутрь, за 1 ч перед или через 1,5–2 ч после приема пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально.

Препарат Метотрексат применяется при использовании низких доз в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать.

Высокие дозы метотрексата (более 30 мг/м² ППТ) обычно вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 ч.

Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза

Поддерживающая терапия в дозе 15 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) 2 раза в неделю. Для поддерживающей терапии также может быть использована доза 2,5 мг/кг каждые 14 дней в составе комбинированной терапии.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии)

-        По 15–20 мг/м² (ППТ) за 1 прием 2 раза в неделю;

-        по 7,5 мг/м² (ППТ) ежедневно в течение 5 дней.

Лечение проводится в несколько курсов с интервалом 7–10 дней.

Рекомендуемая доза препарата Метотрексат в лечении лимфомы Беркитта (этапы I и II) составляет от 10 до 25 мг/сут внутрь в течение от 4 до 8 дней. Лечение может состоять из нескольких курсов, разделенных периодами перерыва от 7 до 10 дней. В III стадии лимфомы Беркитта, препарат Метотрексат обычно применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуемая доза для лечения лимфосаркомы стадии III — от 0,625 до 2,5 мг/кг/сут в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Трофобластические опухоли

15–30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

По 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300–400 мг.

Эффективность терапии обычно оценивается измерением концентрации хорионического гонадотропина в моче каждые 24 ч.

Грибовидный микоз (кожная Т‑клеточная лимфома)

По 5–50 мг один раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии проводят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента.

Ревматоидный артрит

Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно. Терапевтический эффект достигается в течение 6 недель, при этом улучшение состояния пациента наступает после дополнительных 12 недель применения препарата или более. При отсутствии ответа на терапию после 6–8 недель и отсутствии токсических симптомов, дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Обычно оптимальная доза составляет от 7,5 до 15 мг, при этом доза не должна превышать 20 мг в неделю.

При отсутствии ответа на терапию после 8 недель применения препарата в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. При достижении ответа на терапию поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей возможной. Оптимальная продолжительность терапии в настоящее время не известна, но предварительные данные показывают, что полученный эффект сохраняется в течение 2‑х лет при продолжении применения препарата в поддерживающей дозе. После прекращения терапии симптомы могут возобновиться в течение 3–6 недель.

Рекомендованная доза у детей и подростков с ювенильным хроническим артритом в форме полиартрита составляет 10–15 мг/м² площади поверхности тела в неделю. В рефрактерных к терапии случаях недельная доза препарата может быть увеличена до 20 мг/м² площади поверхности тела в неделю. Однако при увеличении дозы показано также увеличение частоты мониторинга состояния пациента.

Пациентов с ювенильным хроническим артритом всегда необходимо направлять в отделение ревматологии, специализирующееся на терапии детей/подростков.

Псориаз

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 7,5 до 25 мг один раз в неделю или в качестве альтернативы, запланированную недельную дозу можно разделить на 3 приема с интервалом в 12 ч. Дозу обычно увеличивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин дозу снижают на 50%, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин метотрексат применять не следует).

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Метотрексат применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Метотрексат — 2,500 мг;

Вспомогательные вещества:

Сахароза — 60,000 мг, крахмал картофельный — 6,450 мг, кальция стеарат — 0,700 мг, тальк — 0,350 мг;

Состав оболочки:

Сахароза — 62,810 мг, тальк — 4,195 мг, титана диоксид — 1,778 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,549 мг, повидон‑K30 — 0,408 мг, полисорбат‑80 — 0,165 мг, опаглос 6000 — 0,084 мг, краситель азорубин — 0,011 мг.

-        Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

-        тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

-        тяжелое нарушение функции печени (билирубин в сыворотке крови более 5 мг/дл (85,5 ммоль/л));

-        нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

-        тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ‑инфекция;

-        чрезмерное употребление этанола;

-        синдром иммунодефицита;

-        сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

-        изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

-        беременность;

-        период грудного вскармливания;

-        детский возраст до 3 лет;

-        одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой;

-        дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе препарата сахарозы).

С осторожностью

При наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагры (в т. ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т. ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио‑ или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от розового до темно-розового цвета; на поперечном разрезе видны три слоя.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность — 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м², возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23% до 95%. Время достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме — 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме. Связь с белками плазмы — 50%, преимущественно с альбумином.

При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, основная часть — в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м², в начальной фазе составляет 2–4 ч, а в конечной фазе — 3–10 ч при применении малых и 8–15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

Почечная экскреция является основным путем выведения и зависит от дозы и способа введения. 80%–90% выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей биодоступность варьирует от 23% до 95%. Время достижения максимальной концентрации метотрексата в плазме крови варьирует от 0,67 до 4 ч при приеме дозы 15 мг/м². Абсорбция метотрексата у детей снижается при приеме доз выше 40 мг/м². Период полувыведения составляет 0,7–5,8 ч.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

Побочные действия

Частота и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени. Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях могут вызвать внезапную смерть.

При возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Мукозит обычно возникает через 3–7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после использования метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно является первым признаком токсичности.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий герпес;

Нечасто: оппортунистические инфекции с возможным летальным исходом;

Редко: сепсис (включая сепсис со смертельным исходом);

Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония*;

Частота неизвестна: пневмония, реактивация вируса гепатита B, обострение течения гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная лимфома*;

Очень редко: синдром лизиса опухоли*;

Частота неизвестна: рак кожи;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*

Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;

Часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

Нечасто: носовое кровотечение;

Редко: мегалобластная анемия;

Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики

Нечасто: депрессия;

Редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, вертиго (головокружение);

Часто: сонливость, парестезия;

Нечасто: гемипарез, спутанность сознания;

Редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия;

Очень редко: миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), бессонница; синдромы поражения черепно-мозговых нервов;

Частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышенное давление спинномозговой жидкости, энцефалопатия, звон в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит;

Редко: нарушения зрения (частично тяжелые), тяжелый тромбоз вен сетчатки;

Очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;

Частота неизвестна: ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

Очень редко: перикардит, тампонада полости перикарда, выпот в полость перикарда.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит;

Редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень часто: кашель;

Часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом);

Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.

Нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;

Редко: фарингит, остановка дыхания, апноэ, тромбоэмболия легочной артерии;

Очень редко: хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii;

Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение**.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 ч после начала лечения), боль в области живота, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно первые 24–48 ч после лечения);

Нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;

Редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

Очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;

Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*

Очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;

Нечасто: гепатотоксичность, жировой гепатоз печени, развитие стеатоза, хронического фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;

Редко: острый гепатит;

Очень редко: острый некроз печени, острая дистрофия печени (в т. ч. на фоне острого герпетического гепатита), печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

Очень часто: алопеция;

Часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

Нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса‑Джонсона*), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла*) в виде тяжелых токсических эффектов: герпетиформные высыпания на коже, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, крапивница, нодулез, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;

Редко: акне, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная сыпь, усиление пигментации ногтей, онихолиз;

Очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий;

Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS‑синдром), дерматит.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;

Редко: стрессовый перелом;

Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: снижение клиренса креатинина;

Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

Редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, азотемия;

Очень редко: гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

Нечасто: аномалии развития плода;

Редко: преждевременное прерывание беременности;

Очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;

Редко: преходящая олигоспермия, преходящие нарушения менструального цикла;

Очень редко: нарушения сперматогенеза/овогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря либидо, патологические влагалищные выделения, гинекомастия;

Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость, недомогание;

Нечасто: лихорадка;

Частота неизвестна: боль в груди, озноб.

* См. раздел «Особые указания».

** Описано при применении метотрексата у пациентов с основным ревматологическим заболеванием.

Симптомы

Исходя из пострегистрационных данных, передозировка метотрексатом обычно возникала после перорального использования, однако может происходить и при внутривенном или внутримышечном введении. В сообщениях о пероральной передозировке сообщалось о случайном приеме недельной дозы ежедневно (общая доза или разделенная на несколько однократных доз).

Симптомы

Главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и со стороны пищеварительной системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, изъязвления и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях симптомов токсичности не было.

Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о сепсисе, септическом шоке, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение

Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже, чем через 4–5 ч после применения метотрексата, вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминацию метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high–flux») диализаторов.

Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг.

По 10, 25, 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

или

По 10, 25, 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из материала комбинированного на основе фольги (трехслойный материал, включающий алюминиевую фольгу, пленку из ориентированного полиамида, поливинилхлоридную пленку) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок‑вкладыш) помещают в картонную упаковку (пачку).

Отпуск

Отпускают по рецепту.