Внутрь, независимо от времени приема пищи (т.е. таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды), запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Нельзя разжевывать или перед приемом измельчать таблетки. Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентом.

Лечение обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.

Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные ниже режимы дозирования.

Артериальная гипертензия

Обычно начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки утром (в этом случае можно применять 1/2 табл. 5 мг с риской). Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3 нед и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг рамиприла в сутки. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2–3 нед она может быть еще удвоена до максимально рекомендуемой суточной дозы — 10 мг/сут. В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг/сут при недостаточной антигипертензивной эффективности суточной дозы 5 мг возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности диуретиков или БМКК.

ХСН

Рекомендованная начальная доза — 1,25 мг 1 раз в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил^® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла. В зависимости от реакции пациента на проводимую терапию, доза может увеличиваться. Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1–2 нед. Если требуется прием суточной дозы 2,5 мг и выше, она может даваться как однократно в сутки, так и делиться на 2 приема. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг.

Диабетическая или недиабетическая нефропатия

Рекомендованная начальная доза — 1,25 мг 1 раз в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил^® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла. Доза может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки. При данных состояниях дозы выше 5 мг 1 раз в сутки в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.

Снижение риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

Рекомендованная начальная доза — 2,5 мг 1 раз в сутки (в этом случае можно применять 1/2 табл. 5 мг с риской). В зависимости от переносимости препарата пациентом, дозу можно постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 нед лечения, а в течение следующих 3 нед увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Дозы, превышающие 10 мг, в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.

Применение препарата у пациентов с Cl креатинина менее 0,6 мл/с изучено недостаточно.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого ИМ

Начальная доза

Лечение может быть начато не ранее чем через 48 ч от момента ИМ (предпочтительно со 2-х но 9-е сутки заболевания) у клинически и гемодинамически стабильных пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности.

Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг/сут, разделенная на две разовые дозы по 2,5 мг, которые принимаются одна утром, а вторая — вечером (препарат рамиприла 2,5 мг или таблетки Хартил^® 5 мг с риской). После приема первой дозы пациент должен находиться под врачебным наблюдением не менее 2 ч или же не менее 1 ч после стабилизации АД. При непереносимости первой дозы рамиприла (чрезмерное снижение АД), рекомендуется применение рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующим увеличением дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки. В связи с тем, что препарат Хартил^® не подходит для начальной дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла.

Если не удается увеличить дозу рамиприла до 2,5 мг 2 раза в сутки, то применение препарата необходимо прекратить.

Титрование и поддерживающая доза

В дальнейшем, в зависимости от реакции пациента, дозу рамиприла рекомендуется увеличивать вдвое с интервалом в 1–3 дня до целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза рамиприла составляет 10 мг (предпочтительным является разделение суточной дозы на 2 приема). В настоящее время опыт лечения пациентов с выраженной ХСН (III–IV ФК по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого ИМ, является недостаточным.

Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом рамиприла, рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы — 1,25 мг рамиприла 1 раз в сутки c соблюдением особой осторожности при каждом увеличении дозы. В связи с тем, что препарат Хартил^® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. При СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м² начальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг (в связи с тем, что препарат Хартил^® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла). Максимальная допустимая суточная доза — 5 мг.

Пациенты с не полностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет определенный риск (например, при тяжелом атеросклеротическом поражении коронарных и мозговых артерий). Начальная доза снижается до 1,25 мг/сут (в связи с тем, что, препарат Хартил^® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла).

Пациенты с предшествующей терапией диуретиками. Необходимо при возможности отменить диуретики за 2–3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) до начала лечения препаратом рамиприла или по крайней мере сократить дозу принимаемых диуретиков. Лечение таких пациентов следует начинать с самой низкой дозы, равной 1,25 мг рамиприла, принимаемой 1 раз в сутки утром (в связи с тем, что препарат Хартил^® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла). После приема первой дозы и всякий раз после увеличения дозы рамиприла и (или) диуретиков (особенно петлевых) пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Начальная доза уменьшается до 1,25 мг/сут (в связи с тем, что препарат Хартил^® не подходит для дозы 1,25 мг, необходимо применять другой препарат, содержащий 1,25 мг рамиприла).

Пациенты с нарушениями функции печени. Реакция АД на прием рамиприла может как усиливаться (за счет замедления выведения рамиприлата), так и ослабляться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Максимальная допустимая суточная доза — 2,5 мг (1/2 табл. 5 мг с риской).

повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, другим компонентам препарата;

ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);

гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);

артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;

одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²);

одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией;

одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан в связи с высоким риском развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие», «Особые указания»);

гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);

первичный гиперальдостеронизм;

почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м²) (опыт клинического применения недостаточен).

гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);

нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВП, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен, см. «Взаимодействие»);

хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);

гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. «Взаимодействие», «Особые указания»);

аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. «Особые указания»);

гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы (см. «Особые указания»);

пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);

Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:

тяжелая сердечная недостаточность (ФК IV по классификации NYHA);

нестабильная стенокардия;

угрожающие жизни желудочковые нарушения ритма сердца;

легочное сердце.

С осторожностью: одновременное применение препарата рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией) (см. «Особые указания»); cостояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий); состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные препараты с антигипертензивным действием, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек) (у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть проявлением одностороннего ухудшения функции почек), предшествующий прием диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения; нарушения функции печени (недостаточность опыта применения, возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла, при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС); нарушения функции почек (СКФ более 20 мл/мин/1,73 м²) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении; состояние после трансплантации почки; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза) (см. «Взаимодействие»); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии (см. «Особые указания»); применение у пациентов негроидной расы (см. «Особые указания»).

Описание лекарственной формы

Таблетки, 5 мг: светло-розовые или оранжево-розовые, возможно, с мраморной поверхностью плоские овальные таблетки с фаской, риской и гравировкой «R3» на одной стороне таблетки и рисками на боковых поверхностях.

Таблетки, 10 мг: белые или почти белые плоские овальные таблетки с фаской, риской и гравировкой «R4» на одной стороне таблетки и рисками на боковых поверхностях.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50–60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени, путем гидролиза), в результате чего образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита — рамиприлата — после приема внутрь 2,5 и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь C_max рамиприла и рамиприлата в плазме крови достигаются через 1 и 2–4 ч соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4–5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, C_ss рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата эффективный Т_1/2 в зависимости от дозы составляет 13–17 ч.

Связь с белками плазмы крови для рамиприла приблизительно составляет 73%, а для рамиприлата — 56%.

После в/в введения V_d рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 и 500 л соответственно. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% — почками. После в/в введения рамиприла 50–60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, т.е. при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30% соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч.

Приблизительно 80–90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10–20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла — приблизительно 2%.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

При нарушениях функции почек с Cl креатинина менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с ХСН после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5–1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Фармакодинамика

Образующийся под влиянием печеночных ферментов активный метаболит рамиприла — рамиприлат — является длительно действующим ингибитором АПФ (кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I). АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреинкининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах, обусловливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений почечного кровотока и СКФ. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1–2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4-й нед регулярного приема и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего Хс, снижение концентрации Хс-ЛПВП, курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведении процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.

У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и клиническими проявлениями развившегося в первые дни острого ИМ (2–9-е сутки) применение рамиприла, начатое с 3-го по 10-й день острого ИМ, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования СН до тяжелой (III–IV функциональный класс по классификации NYHА)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Побочные действия

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1 — <10%); нечасто (≥0,1 — <1%); редко (≥0,01 — <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Симптомы

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность (ОПН), ступор.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности в течение первых 30 мин после приема).

В случае выраженного снижения АД к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса может быть добавлено введение альфа₁-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов. Отсутствует опыт применения форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата из организма при передозировке препарата.

Таблетки, 5 и 10 мг. По 7 табл. в блистере. 2 или 4 бл. в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Отпуск

По рецепту.