Назначается перорально в дозе 125 мг (1 таблетка) один раз в день.

Онделопран рекомендуется применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на поддержание приверженности пациента лечению и его мотивации к достижению запланированного терапевтического результата.

Состав на одну таблетку

Действующее вещество:
Онделопрана гидрохлорид (в пересчете на онделопран)	137,21 мг (125,0 мг)
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный	26,25 мг
Целлюлоза микрокристаллическая	155,04 мг
Гипролоза	12,25 мг
Кроскармеллоза натрия	15,75 мг
Магния стеарат	3,5 мг
Пленочная оболочка (Опадрай II 85F92473 (желтый): краситель железа оксид желтый, макрогол 4000/ полиэтиленгликоль 3500, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид)	17,5 мг

 

–        Непереносимость любого из компонентов препарата.

–        Текущий прием опиоидов, либо подозрение на их недавний прием.

–        Острый синдром отмены опиоидов (физическая зависимость).

–        Острый синдром отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и алкогольный делирий).

–        Тяжелая печеночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью).

–        Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин на 1,73 м²).

–        Беременность.

–        Период грудного вскармливания.

–        Возраст младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

С осторожностью

–        Судорожные расстройства в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при отмене алкоголя.

–        Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с отсутствием клинических данных).

–        Легкая или умеренная почечная или печеночная недостаточность.

–        Пожилой возраст (старше 65 лет).

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета со светло-желтым оттенком.

Фармакокинетика

Абсорбция (всасывание)

После приема внутрь, максимальная концентрация онделопрана в плазме достигается через 3 ч (T_max). Биодоступность — 57%. Период полувыведения (T_1/2) — 21 ч. Время достижения равновесной концентрации (T_ss) в плазме составляет 8 дней. Максимальная плазменная концентрация в равновесном состоянии (C_max,ss) при приеме онделопрана в суточной дозе 250 мг составляет 725 нг/мл. Площадь под кривой концентрация–время в равновесном состоянии (AUC_τ,ss) при приеме онделопрана в суточной дозе 250 мг составляет 7510 нг×ч/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 85%. Кажущийся объем распределения (V_z/F_norm), нормализованный по массе тела составляет 15,3 л/кг.

Метаболизм

Примерно 60% принятой дозы онделопрана выводится в виде метаболитов. Приблизительно 28% принятой дозы онделопрана выводится с мочой в неизмененном виде. Идентифицировано 20 фармакологически неактивных метаболитов. Основными путями метаболизма, определяющими клиренс онделопрана, являются: (а) гидролиз карбоксамидной группы до карбоксильной с образованием метаболита LSN2340637 и (б) окисление этилтетрагидропирановой группы. Ферменты, вовлеченные в процесс клиренса онделопрана, идентифицированы не были.

Экскреция (выведение)

69% препарата выводится с мочой и 23% — с калом. Кажущийся клиренс, нормализованный по массе тела (CL/F_norm), составляет 0,51 л/ч/кг.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании на здоровых добровольцах, предварительный девятидневный прием онделопрана в суточной дозе 250 мг повышал значения C_max и AUC для алкоголя на 14% по сравнению с контрольной группой, что не является клинически значимым. Этанол не влиял на фармакокинетику онделопрана и его основного метаболита LSN2340637.

Фармакокинетически-фармакодинамические отношения

Неспецифическая занятость опиоидных рецепторов в головном мозге определялась посредством захвата (¹¹C)дипренорфина на сериях ПЭТ сканов в пределах интервала доз в равновесном состоянии (через 7 дней приема онделопрана). При суточной дозе онделопрана в 100 мг, уровень занятости опиоидных рецепторов находился в диапазоне 64%–78%. При применении онделопрана в суточных дозах 250–500 мг, средние значения занятости опиоидных рецепторов лежали в пределах 81%–89,5%. Концентрация онделопрана в плазме, при которой наблюдалась 50% занятость рецепторов (EC₅₀), составляла 13,8 нг/мл, что находится в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых после введения дозы 30 мг.

В доклинических исследованиях онделопран продемонстрировал медленное начало и большую продолжительность связывания с рецепторами в мозге животных, чем можно было бы предсказать на основании показателей экспозиции в плазме. Медленная диссоциация лиганд-рецепторного комплекса приводит к стойкому повышению количества занятых рецепторов после повторных введений онделопрана, которое не связанно с его кумуляцией в мозге.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с избыточной массой тела

Масса тела статистически значимо влияет на кажущийся клиренс онделопрана. С увеличением массы тела наблюдается снижение показателей экспозиции. Тем не менее, анализ соотношения «экспозиция–ответ» не выявил дополнительных преимуществ в эффективности более высоких значений экспозиции, что свидетельствует об отсутствии необходимости коррекции дозы онделопрана в зависимости от массы тела.

Фармакодинамика

Онделопран является неселективным, сбалансированным по силе антагонистом мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторов. В отличие от классических опиоидных антагонистов, морфинанового химического класса, таких как налтрексон и налмефен, онделопран обнаруживает натрий-зависимый характер связывания с опиоидными рецепторами. Взаимодействуя с высококонсервативными остатками аспартата в трансмембранных доменах, ионы натрия способствуют неактивной конформации опиоидных рецепторов, к которой онделопран имеет максимальное сродство. Стабилизируя опиоидные рецепторы в неактивной конформации, онделопран не только предотвращает эффект агонистов, но также подавляет агонист-независимую (конститутивную) их активацию. Обратная агонистическая активность также подтверждается in vitro в культуре клеток, экспрессирующих клонированные опиоидные рецепторы человека, снижением базального уровня связывания [³⁵S]GTPγS в присутствии онделопрана.

Побочные действия

В общей сложности 605 субъектов получили онделопран в рамках его клинической разработки. Из них 94 здоровых субъекта получили онделопран в рамках 4 исследований клинической фармакологии, 187 и 324 пациента с алкогольной зависимостью — в рамках клинических исследований II и III фазы, соответственно.

В группе онделопрана значительно чаще отмечались нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и боли в животе. В то же время, в группе плацебо значительно чаще наблюдался синдром отмены алкоголя. В обоих случаях различия в частоте были статистически значимыми.

В основном, частота развития НЯ между группами онделопрана и плацебо значимо не различалась. Тем не менее, в группе онделопрана чаще наблюдались такие НЯ, как сонливость, диарея, тревога, астения, ринит и снижение аппетита. В то же время, в группе плацебо чаще наблюдались такие НЯ, как депрессия и алкогольное похмелье, но различия между группами не были статистически значимыми.

В целом, была отмечена безопасность и хорошая переносимость препарата Ардалева в дозе 125 мг в день, применяемого пациентами с алкогольной зависимостью. В течение 24‑недельного лечения проблемы с безопасностью не обнаружены. Большинство развившихся НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не приводили к отмене лечения и завершились выздоровлением.

В группе препарата Ардалева более часто отмечались НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (16,36% по сравнению с 8,44% в группе плацебо, p = 0,003).

Наиболее частыми (более чем у 1 пациента в группе) НЯ, связанными с исследуемым препаратом, были: нарушения при лабораторных и инструментальных обследованиях (повышение уровня КФК, трансаминаз, билирубина, ГГТ); нарушения со стороны нервной системы (головная боль, сонливость, вертиго, бессонница); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота); нарушения со стороны психики (алкогольное похмелье, умственное утомление, снижение либидо); астения, зевота, лейкоцитоз.

Ниже приведены НЯ, наблюдавшиеся в клинических исследованиях онделопрана. Частота представлена следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто: синдром отмены алкоголя, снижение настроения, раздражительность, тревога, нарушения внимания.

Нечасто: депрессия, алкогольное похмелье, умственная утомляемость, напряжение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, сонливость, головокружение, бессонница.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея, боль в животе, вздутие живота, расстройство пищеварения, рвота.

Нечасто: боль в эпигастрии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине.

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции дыхательных путей, грипп.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня трансаминаз в крови, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, снижение количества нейтрофилов.

Нечасто: снижение уровня гемоглобина, повышение СОЭ.

Симптомы

Клиническая информация о передозировке отсутствует. Максимальная разовая доза, вводившаяся человеку, в ходе клинических исследований составляла 1000 мг и была хорошо переносимой. Максимальная суточная доза, вводившаяся человеку на протяжении 2 недель, составляла 500 мг.

Желудочно-кишечные симптомы и дискомфорт были наиболее частыми побочными эффектами от применения высоких доз (жидкий стул, диарея, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, вздутие живота). Другие эффекты, наблюдаемые после применения высоких доз, включали отвращение к пище/анорексию, снижение аппетита, астению/повышенную утомляемость.

Лечение

В случае передозировки проводится симптоматическая терапия и наблюдение за состоянием пациента.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг.

По 40 таблеток в банку из полимера, укупоренную навинчивающейся крышкой полимерной с силикагелевым влагопоглотителем, контролем первого вскрытия.

Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2 или 4 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Отпуск

По рецепту.