Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая.

Нельзя добавлять препарат Дулоксетин Канон в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.

Депрессия

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.

Ответ на терапию обычно отмечается через 2–4 недели после начала лечения. Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 мг до 120 мг/сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки, вне зависимости от приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг, обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации выше). При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких дозировок с точки зрения безопасности. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.

Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в день, вне зависимости от времени приема пищи. Во время клинических исследований также проводили оценку безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сутки, разделенных па равные дозы.

Концентрация дулоксетина в плазме крови характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.

Оценку ответа на терапию следует проводить после 2-х месяцев. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени маловероятно.

Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава)

Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Дулоксетин Канон составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение 1 недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки. Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют, даже у пациентов, которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.

Продолжение лечения: эффективность препарата Дулоксетин Канон в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 3-х месяцев. Эффективность препарата Дулоксетин Канон не была установлена в более длительных исследованиях, однако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

При клиренсе креатинина 30–80 мл/мин коррекции дозы не требуется, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение препарата Дулоксетин Канон противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Дулоксетин Канон нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности.

Возраст

Пациентам пожилого возраста для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2-х недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. В дальнейшем возможно применение препарата в дозе свыше 60 мг в день для достижения хорошего результата. Систематическая оценка приема препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. При применении дулоксетина по другим показаниям коррекции дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Рекомендуется применение препарата у пациентов ≥ 18 лет. Дулоксетин не рекомендуется назначать детям до 18 лет, в связи с недостаточностью данных по его безопасности и эффективности применения этой возрастной категорией пациентов.

Отмена терапии

Следует избегать резкой отмены терапии. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение 1–2 недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы синдрома «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.

Дозировка 30 мг

Одна капсула кишечнорастворимая содержит:

Дулоксетина пеллеты 176,5 мг, в том числе

Действующее вещество:

Дулоксетина гидрохлорид 33,68 мг, в пересчете на дулоксетин 30 мг;

Вспомогательные вещества:

Гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 10,54 мг, гипромеллоза НР55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 15,51 мг, крахмал 44,09 мг, маннитол 47,3 мг, натрия лаурилсульфат 5,22 мг, сахароза 17,46 мг, титана диоксид 1,15 мг, цетиловый спирт 1,55 мг;

Капсула твердая желатиновая № 3

Корпус — краситель синий патентованный V 0,0843 мг, титана диоксид 0,6052 мг, желатин 29,5705 мг;

Крышечка — краситель синий патентованный V 0,0494 мг, титана диоксид 0,3548 мг, желатин 17,3358 мг.

Дозировка 60 мг

Одна капсула кишечнорастворимая содержит:

Дулоксетина пеллеты 353 мг, в том числе

Действующее вещество:

Дулоксетина гидрохлорид 67,36 мг, в пересчете на дулоксетин 60 мг;

Вспомогательные вещества:

Гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 21,08 мг, гипромеллоза НР55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 31,02 мг, крахмал 88,18 мг, маннитол 94,6 мг, натрия лаурилсульфат 10,44 мг, сахароза 34,92 мг, титана диоксид 2,3 мг, цетиловый спирт 3,1 мг;

Капсула твердая желатиновая № 1

Корпус — краситель синий патентованный V 0,1288 мг, титана диоксид 0,9244 мг, желатин 45,1668 мг;

Крышечка — краситель синий патентованный V 0,083 мг, титана диоксид 0,5956 мг, желатин 29,1014 мг.

-     Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

-     Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);

-     Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;

-     Возраст до 18 лет (отсутствует клинический опыт применения дулоксетина у пациентов данной возрастной группы);

-     Дефицит сахарозы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-     Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;

-     Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);

-     Тяжелая ХПН (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);

-     Неконтролируемая артериальная гипертензия.

С осторожностью

Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе), судороги (в том числе в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30–60 мл/мин).

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы № 3 (дозировка 30 мг) или № 1 (дозировка 60 мг), корпус и крышечка синего цвета. Содержимое капсул — сферические микрогранулы от почти белого до желтовато-белого цвета.

Фармакокинетика

Всасывание

Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация (С_max) дулоксетина достигается спустя 6 часов после приема препарата.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата, но увеличивает время достижения максимальной концентрации (ТС_max) с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).

Распределение

Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90%), в основном с альбумином и α₁‑кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками.

Метаболизм

Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат-конъюгат 5-гидрокси,6-метокси дулоксетина).

Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Выведение

Продолжительность периода полувыведения (Т_1/2) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/час.

Особые группы пациентов

Пол: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.

Возраст: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между пациентами среднего и пожилого возраста (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) выше и длительность Т_1/2 препарата больше у пожилых), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациента.

Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия ХПН — хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения С_max и AUC дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.

Нарушение функции печени: у пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) продолжительность Т_1/2 дулоксетина была примерно на 15% выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что С_max у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т_1/2 был, примерно, в 3 раза длиннее.

Фармакодинамика

Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, и слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной системе (ЦНС).

Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.

Побочные действия

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась.

В таблице 1 представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях, отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде.

Таблица 1.

Очень часто (≥10%)	Часто (<10% и ≥1%)	Нечасто (<1% и ≥0,1%)	Редко (<0,1% и ≥0,01%)	Очень редко (<0,01%)
Инфекционные и паразитарные заболевания
		Ларингит.
Нарушения со стороны иммунной системы
			Анафилактическая реакция; гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы
			Гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
	Снижение аппетита.	Гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом).	Обезвоживание; гипонатриемия; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ)6.
Нарушения психики
	Бессонница; ажитация; снижение либидо; тревога; нарушения оргазма; необычные сновидения.	Суицидальные мысли5,7; нарушение сна; бруксизм; дезориентация; апатия.	Суицидальное поведение5,7; мания; галлюцинации; агрессия и ярость4.
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль; сонливость	Головокружение; летаргия; тремор; парестезия.	Миоклонические судороги и акатизия7; нервозность; нарушение внимания; дисгевзия; дискинезия; синдром беспокойных ног; снижение качества сна.	Серотониновый синдром6; судороги1; психомоторное возбуждение6; экстрапирамидные расстройства6.
Нарушения со стороны органа зрения
	Нечеткость зрения.	Мидриаз; ухудшение зрения.	Глаукома.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
	Шум в ушах1.	Вертиго; боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца
	Ощущение сердцебиения.	Тахикардия; наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов
	Повышение артериального давления3; гиперемия (включая «приливы»).	Обморок2; гипертензия3,7; ортостатическая гипотензия2; похолодание конечностей.	Гипертонический криз3,6.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
	Зевота	Чувство стеснения в горле; носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота; сухость слизистой оболочки полости рта.	Запор; диарея; боль в животе; рвота; диспепсия; метеоризм.	Желудочно-кишечные кровотечения7; гастроэнтерит; отрыжка; гастрит; дисфагия.	Стоматит; запах изо рта; гематохезия; микроскопический колит9.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
		Гепатит3; повышение активности «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ); аспартатаминотрансферазы (ACT); острое поражение печени.	Печеночная недостаточность6; желтуха6.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
	Повышенное потоотделение; сыпь.	Ночное потоотделение; крапивница; контактный дерматит; холодный пот; реакция фотосенсибилизации; повышенная склонность к образованию синяков.	Синдром Стивенса-Джонсона6; ангионевротический отек6.	Кожный васкулит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
	Скелетно- мышечные боли; мышечный спазм.	Мышечное напряжение; мышечные судороги.	Тризм (спазм жевательных мышц).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
	Дизурия (расстройство мочеиспускания); поллакиурия (учащенное мочеиспускание).	Задержка мочи; затрудненное начало мочеиспускания; никтурия; полиурия; снижение потока мочи.	Аномальный запах мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
	Эректильная дисфункция; нарушение семяизвержения; задержка семяизвержения.	Гинекологические кровотечения; нарушение менструального цикла; сексуальная дисфункция; боль в яичке.	Симптомы менопаузы; галакторея; гиперпролактинемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
	Падения8; утомляемость.	Боль в груди7; аномальные ощущения; ощущение холода; жажда; озноб; недомогание; ощущение жара; нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные
	Снижение массы тела.	Увеличение массы тела; повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови; повышение концентрации калия в крови.	Повышение концентрации холестерина в крови.

¹      Случаи судорог и шума в ушах также отмечались и после отмены терапии.

²      Случаи ортостатической гипотензии и синкопе отмечались чаще в начале терапии.

³      См. раздел «Особые указания».

⁴      Случаи агрессии и ярости отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после завершения терапии.

⁵      Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения отмечались во время терапии дулоксетином или сразу после завершения терапии.

⁶      Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в период постмаркетингового наблюдения; данные реакции не наблюдались во время проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.

⁷      Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.

⁸      Падения чаще отмечались у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

⁹      Оценочная частота на основании данных всех клинических исследований.

Описание некоторых нежелательных явлений

Отмена приема дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к возникновению синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию или чувство поражения электрическим током, особенно в области головы), нарушения сна (включая бессонницу и необычные сновидения), слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго.

Обычно при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии необходимости в дальнейшей терапии дулоксетином рекомендуется проводить постепенное снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

При кратковременном приеме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение концентрации глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина, как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc), которое на 0,3% превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получавших другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в контрольной группе пациентов.

Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо.

Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS, или QTcB в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не выявлено.

Симптомы

Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приемом внутрь до 3000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приемом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000 мг.

Симптомы

Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях на животных основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита.

Лечение

Специфический антидот не известен, однако в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматической и поддерживающей терапии. Промывание желудка может быть показано в том случае, если прошло мало времени с момента приема препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.

Капсулы кишечнорастворимые 30 мг, 60 мг.

По 7, 10, 14 или 15 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 капсул или по 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул или по 1, 2, 6 контурных ячейковых упаковок по 14 капсул, или по 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 15 капсул вместе с инструкцией но применению помещают в пачку из картона.

Отпуск

По рецепту.