ANORO ELLIPTA

Вилантерол + Умеклидиния бромид

1 доза содержит:

Наименование компонентов	Количество в одной ячейке1, мкг
Стрип с вилантеролом
Действующее вещество:
Вилантерола трифенатат микронизированный (в пересчете на вилантерол)	40 252
Вспомогательные вещества:
Магния стеарат	125
Лактозы моногидрат	до 12,5 мг
Стрип с умеклидинием
Действующее вещество:
Умеклидиния бромид микронизированный (в пересчете на умеклидиний)	74,2 62,52
Вспомогательные вещества:
Магния стеарат	75
Лактозы моногидрат	до 12,5 мг

Примечания:

¹ Для компенсации потерь при наполнении ячеек во время заполнения ячеек смесь вилантерола и вспомогательных веществ может закладываться в готовый препарат с избытком до 8%, смесь умеклидиния и вспомогательных веществ — с избытком до 6%.

² Указано номинальное количество действующего вещества, доставляемое количество вилантерола составляет 22 мкг, умеклидиния — 55 мкг, что соответствует указанной дозировке.

Пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, красной крышкой мундштука и счетчиком доз, упакованный в контейнер из фольги, содержащий пакетик с осушителем.

Контейнер запечатан легко открывающейся крышкой. Ингалятор содержит два стрипа, каждый стрип состоит из 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых содержит порошок белого цвета.

При ингаляционном применении комбинации вилантерола и умеклидиния фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности (см. подраздел «Метаболизм»). По этой причине фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.

Всасывание

Вилантерол

У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя максимальная концентрация (C_max) достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола составляла 27% с учетом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2,4‑кратным накоплением.

Умеклидиний

У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния C_max достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния в среднем составляла 13% с учетом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7–10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5–1,8‑кратным накоплением.

Распределение

Вилантерол

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94%.

Умеклидиний

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89%.

Метаболизм

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ и что он является субстратом переносчика P‑гликопротеина (P‑gp). Основным путем метаболизма является О‑деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁‑ и бета₂‑адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P₄₅₀ и что он является субстратом переносчика P‑gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, O‑деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т. д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Выведение

Вилантерол

Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс показал, что 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% — через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов.

Умеклидиний

Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Через 192 часа после внутривенного введения около 58% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73% выделенного радиоактивного вещества), было выведено через кишечник, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками было выведено 22% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27% выделенного радиоактивного вещества), через 168 часов. Через 168 часов после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом через кишечник (92% принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99% выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1% дозы вещества (1% выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом от 3 до 4% неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиния у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При исследовании пациентов с тяжелым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (C_max и AUC) после введения комбинации вилантерола и умеклидиния с дозой умеклидиния, в два раза превышающей рекомендованную дозу, и вилантерола в рекомендованной дозе. Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с тяжелым нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд‑Пью) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (C_max и AUC) после введения комбинации вилантерола и умеклидиния с дозой умеклидиния, в два раза превышающей рекомендованную дозу, и вилантерола в рекомендованной дозе. Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени средней степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследования комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводились.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не были получены данные, указывающие на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Механизм действия

Препарат Аноро Эллипта представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного бета₂‑адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счет различных механизмов действия.

Вилантерол

Вилантерол относится к классу селективных агонистов бета₂‑адренергических рецепторов длительного действия (бета₂‑агонистов).

Фармакологические эффекты агонистов бета₂‑адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3᾽, 5᾽‑аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Умеклидиний представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М3, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

Препарат Аноро Эллипта применяется в качестве поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Препарат Аноро Эллипта противопоказан:

·         пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

·         детям в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе и препарата Аноро Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно- сосудистых заболеваний препарат Аноро Эллипта следует назначать с осторожностью.

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Фертильность

Данные по влиянию препарата Аноро Эллипта на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола или умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола.

Применение препарата Аноро Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета₂‑агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Препарат Аноро Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Рекомендуемая и максимальная доза препарата Аноро Эллипта — одна ингаляция 22 мкг + 55 мкг/доза один раз в сутки в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Дети

Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимания показания для его применения.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Данные клинических исследований

Профиль безопасности комбинации вилантерола и умеклидиния основан на данных клинических исследований, в которых участвовали приблизительно 3000 пациентов с ХОБЛ, получавших препарат в дозировке 22 + 55 мкг/доза или более на протяжении до 1 года во время исследований. Из них около 1600 пациентов получали препарат в дозировке 22 + 55 мкг/доза один раз в сутки и около 1300 пациентов — в дозировке 22 + 113 мкг/доза один раз в сутки.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, тахикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, боль в ротоглотке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор, сухость во рту.

Данные пострегистрационного наблюдения

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе:

Нечасто: сыпь.

Редко: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения психики

Нечасто: тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: тремор, нарушение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения, глаукома, повышение внутриглазного давления.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: учащенное сердцебиение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: парадоксальный бронхоспазм, дисфония.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: задержка мочи, дизурия.

Блокаторы бета-адренорецепторов

Лекарственные препараты, содержащие бета-адреноблокаторы, могут ослаблять действие или противодействовать развитию эффекта агонистов бета₂‑адренорецепторов, таких как вилантерол. Следует избегать одновременного применения неселективных или селективных бета‑адреноблокаторов, исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.

Взаимодействия, обусловленные метаболизмом и переносчиками

Вилантерол является субстратом изофермента CYP3A4 цитохрома P₄₅₀. Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, итраконазолом, ритонавиром, телитромицином) может подавлять метаболизм и увеличивать системную экспозицию вилантерола. У здоровых добровольцев одновременное применение с кетоконазолом (в дозе 400 мг) приводило к увеличению среднего значения AUC_(0–t) и C_max вилантерола на 65% и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению системных эффектов, характерных для агонистов бета‑адренорецепторов, таких как влияние на частоту сердечных сокращений, концентрация калия в плазме крови или длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации вилантерола и умеклидиния с кетоконазолом, а также другими известными сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, так как это может привести к повышению системной экспозиции вилантерола, что, в свою очередь, может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. Верапамил, который является умеренным ингибитором CYP3A4, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику вилантерола.

Умеклидиний является субстратом цитохрома P₄₅₀ 2D6 (CYP2D6). Фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев с недостаточностью CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом). При применении умеклидиния в дозе, превышающей рекомендованную в 8 раз, не наблюдалось влияния на его AUC или C_max. После применения данного препарата в дозе, превышающей терапевтическую в 16 раз, наблюдалось приблизительно 1,3‑кратное повышение AUC умеклидиния без влияния на его C_max. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении комбинации вилантерола и умеклидиния с ингибиторами изофермента CYP2D6 или при его применении для лечения пациентов с генетически обусловленным дефицитом активности изофермента CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом).

Вилантерол и умеклидиний являются субстратами переносчика P‑гликопротеина (P‑gp). Влияние умеренного ингибитора P‑gp верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев. Не наблюдали влияния верапамила на C_max вилантерола или умеклидиния. Было отмечено увеличение AUC умеклидиния примерно в 1,4 раза при отсутствии влияния на AUC вилантерола. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении комбинации вилантерола и умеклидиния и ингибиторов P‑gp.

Другие антимускариновые препараты и симпатомиметики

Одновременное применение комбинации вилантерола и умеклидиния с другими антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия, агонистами бета₂‑адренорецепторов длительного действия или лекарственными препаратами, содержащими любое из этих веществ, не изучено и не рекомендуется, поскольку это может привести к усилению известных нежелательных реакций антагонистов мускариновых рецепторов или агонистов бета₂‑адренорецепторов при применении в виде ингаляций.

Гипокалиемия

Одновременная терапия производными метилксантина, стероидами или диуретиками, не входящими в группу калийсберегающих, на фоне гипокалиемии может усиливать

возможный гипокалиемический эффект агонистов бета₂‑адренорецепторов, поэтому одновременную терапию вышеперечисленными лекарственными препаратами у пациентов с гипокалиемией следует проводить с осторожностью.

Другие лекарственные препараты для лечения ХОБЛ

Несмотря на то, что официальных исследований лекарственного взаимодействия in vivo не проводили, комбинацию вилантерола и умеклидиния в ингаляционной форме применяли одновременно с другими лекарственными препаратами для лечения ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные глюкокортикостероиды. При этом клинические признаки лекарственного взаимодействия отсутствовали.

Симптомы

Передозировка препаратом Аноро Эллипта может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата, включая известные нежелательные реакции, развивающиеся при воздействии антагонистов мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия) и признаки, наблюдаемые при передозировке другими бета₂‑агонистами (например, тремор, головная боль и тахикардия).

Лечение

В случае передозировки требуется симптоматическая терапия и, при необходимости, за больным обеспечивается соответствующее наблюдение. Дальнейшее ведение больных в случае передозировки необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Порошок для ингаляций дозированный, 22 мкг + 55 мкг/доза.

По 30 доз в пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета, красной крышкой мундштука и счетчиком доз.

Ингалятор содержит два алюминиевых ламинированных стрипа, каждый из которых состоит из 30 ячеек, которые содержат порошок белого цвета.

Ингалятор помещен в многослойный контейнер из алюминиевой фольги, содержащий пакетик с осушителем.

Контейнер запечатан отрывной крышкой.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Отпускают по рецепту.

Производитель

«Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед»/Glaxo Operations UK Limited

SG12 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори стрит, Великобритания/

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom

Наименование и адрес держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия

125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А

корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1

Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия

125167, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 37А

корпус 4, этаж 3, помещение XV, комната 1

Тел.: (495) 777 89 00

Факс: (495) 777 89 04

2 года

При температуре не выше 30 °C