Внутрь. Суточную дозу делят на 2 приема — обычно утром и вечером, вне зависимости от приема пищи.

При пропуске дозы пациент должен быть проинструктирован о том, что пропущенную дозу следует принять как можно скорее, и затем со следующей дозы лакосамида возобновить обычный режим дозирования. Если пациент заметил опоздание не раньше, чем за 6 часов до приема следующей дозы, ему следует принять следующую дозу лакосамида согласно схеме приема. Двойную дозу принимать не следует.

Подростки и дети с массой тела 50 кг и более, а также взрослые

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы для подростков и детей с массой тела 50 кг и более, а также для взрослых.

	Монотерапия	Дополнительная терапия
Начальная доза	100 мг/сут или 200 мг/сут	100 мг/сут
Разовая насыщающая доза (если применимо)	200 мг	200 мг
Титрование (поэтапное увеличение дозы)	50 мг два раза в день (100 мг/сут) с интервалами в неделю	50 мг два раза в день (100 мг/сут) с интервалами в неделю
Максимальная рекомендуемая доза	до 600 мг/сут	до 400 мг/сут

Монотерапия (при лечении парциальных судорожных приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг два раза в день, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 100 мг два раза в день по истечении 1‑ой недели.

Лечение лакосамидом может быть также начато с дозы 100 мг два раза в день на основании оценки врача необходимого снижения судорожной активности по сравнению с риском побочных эффектов.

В зависимости от ответа и переносимости, поддерживающая доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг два раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до максимальной суточной поддерживающей рекомендуемой дозы 600 мг/сут (по 300 мг два раза в день).

Если при достижении дозировки свыше 400 мг/сут у пациента сохраняется необходимость в приеме дополнительных противоэпилептических препаратов, необходимо следовать режиму дозирования, предусмотренному для дополнительной терапии (см. ниже).

Дополнительная терапия (при лечении парциальных судорожных или первично-генерализованных тонико-клонических приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг два раза в день, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 100 мг два раза в день по истечении 1‑й недели.

В зависимости от ответа и переносимости, доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг два раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до максимальной суточной поддерживающей рекомендуемой дозы 400 мг/сут (200 мг два раза в день).

Начало лечения лакосамидом с насыщающей дозы (начальная монотерапия или переход на монотерапию при лечении парциальных судорожных приступов или дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических судорог)

Лечение лакосамидом, как монотерапия, так и дополнительная терапия, может быть, также, начато с разовой насыщающей дозы 200 мг, с последующим назначением 100 мг два раза в день (200 мг/сут) поддерживающего режима дозирования спустя приблизительно 12 час после применения насыщающей дозы. Последующая корректировка дозы должна проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью, как описано выше. Насыщающая доза может применяться у пациентов в ситуациях, когда врач определяет, что быстрое достижение равновесной концентрации в плазме и терапевтический эффект могут быть обеспечены. Это должно применяться под медицинским контролем, учитывая повышенную вероятность развития тяжелой сердечной аритмии и увеличение числа нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (см. раздел Побочное действие). Назначение насыщающей дозы не изучалось при острых состояниях, таких как эпилептический статус.

Прекращение терапии

В соответствии с текущей клинической практикой, в случае если лакосамид должен быть отменен, отмену рекомендуется проводить постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю.

В случаях развития тяжелой сердечной аритмии необходимо провести анализ польза/риск и, при необходимости, прекратить прием лакосамида.

Применение у особых групп пациентов

Применение у пожилых людей (старше 65 лет)

Пожилым людям снижение дозы не требуется. У пожилых людей необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови. Данные о применении лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией, особенно в дозировке более 400 мг/сут, ограничены (см. разделы Клиническая эффективность и безопасность, Особые указания, Побочное действие).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Взрослым пациентам и детям с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Детям с массой тела 50 кг и более, а также взрослым пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (>200 мг/сут) должно проводиться с осторожностью. У детей с массой тела 50 кг и более и взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендованная максимальная доза составляет 250 мг/сут. У этих пациентов титрование дозы должно проводиться с осторожностью. Если показано назначение насыщающей дозы, начальная доза составляет 100 мг с последующим назначением 50 мг два раза в день в течение первой недели. У детей с массой тела меньше 50 кг и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется снижение максимальной дозы на 25%.

Всем пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется дополнительно назначить до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью, так как клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита с неуточненной фармакологической активностью.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

У взрослых пациентов и детей с массой тела 50 кг и более с легким и умеренным нарушением функции печени максимальная доза составляет 300 мг/сут.

Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Подросткам и взрослым с массой тела 50 кг и более возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (>200 мг/сут) следует проводить с осторожностью. На основании данных взрослых пациентов, у подростков и детей с легким и умеренным нарушением функции печени с массой тела до 50 кг необходимо снижение максимальной дозы на 25%.

Фармакокинетика лакосамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лакосамид следует назначать взрослым пациентам, а также подросткам и детям с тяжелой печеночной недостаточностью только тогда, когда ожидаемая терапевтическая польза препарата превышает вероятные риски при его приеме. Может потребоваться корректировка дозы с учетом активности заболевания и появления потенциальных побочных эффектов у пациента.

Применение у детей

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы.

Подростки и дети с массой тела 50 кг и более

У подростков и детей с массой тела 50 кг и более применяется такой же режим дозирования, как у взрослых пациентов (см. выше).

Дети (старше 4 лет) и подростки с массой тела менее 50 кг

Доза определяется на основании массы тела. Поэтому рекомендуется начинать лечение с раствора для приема внутрь, а затем переходить на таблетки (по желанию).

Монотерапия (при лечении парциальных судорожных приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза может быть увеличена еще на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела менее 40 кг максимальная рекомендованная доза составляет 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 40 кг до менее 50 кг максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг/кг/сут.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы при проведении монотерапии у детей и подростков с массой тела менее 50 кг

Начальная доза	2 мг/кг/сут
Разовая насыщающая доза	Не рекомендуется
Титрование (поэтапное повышение дозы)	2 мг/кг/сут с интервалами в неделю
Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с массой тела менее 40 кг	до 12 мг/кг/сут
Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с массой тела от 40 кг до менее 50 кг	до 10 мг/кг/сут

Дополнительная терапия (при лечении парциальных судорожных или первично-генерализованных тонико-клонических приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, с последующим увеличением до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза может быть увеличена еще на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела менее 20 кг вследствие более высокого клиренса по сравнению со взрослыми пациентами, максимальная рекомендованная доза составляет до 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 20 кг до менее 30 кг, максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг/кг/сут, а у детей с массой тела от 30 кг до менее 50 кг максимальная рекомендованная доза составляет 8 мг/кг/сут, хотя в открытых исследованиях (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочное действие») доза в пределах 12 мг/кг/сут была назначена только небольшому числу детей.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы при проведении дополнительной терапии у детей и подростков с массой тела менее 50 кг.

Начальная доза	2 мг/кг/сут
Разовая насыщающая доза	Не рекомендуется
Титрование (поэтапное повышение дозы)	2 мг/кг/сут с интервалами в неделю
Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с массой тела менее 20 кг	до 12 мг/кг/сут
Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с массой тела от 20 кг до менее 30 кг	до 10 мг/кг/сут
Максимальная рекомендуемая доза у пациентов с массой тела от 30 кг до менее 50 кг	до 8 мг/кг/сут

Насыщающая доза

Назначение насыщающей дозы у детей не изучали. Применение насыщающей дозы не рекомендуется у подростков и детей с массой тела менее 50 кг.

Применение у детей в возрасте до 4 лет

Безопасность и эффективность лакосамида у детей в возрасте до 4 лет не изучали. Данные отсутствуют.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество

Лакосамид 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг.

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая (TYP102) 14,0 мг/28,0 мг/42,0 мг/56,0 мг,

Гипролоза низкозамещенная 12,5 мг/25,0 мг/37,5 мг/50,0 мг,

Целлюлоза микрокристаллическая силифицированная* 31,3 мг/62,6 мг/93,9 мг/125,2 мг,

Кросповидон 10,0 мг/20,0 мг/30,0 мг/40,0 мг, магния стеарат 1,2 мг/2,4 мг/3,6 мг/4,8 мг,

Гипролоза 1,0 мг/2,0 мг/3,0 мг/4,0 мг.

Оболочка: опадрай II (цветной) 4,8 мг/9,6 мг/14,4 мг/19,2 мг.

* Целлюлоза микрокристаллическая силифицированная состоит на 98% из целлюлозы микрокристаллической и на 2% из кремния диоксида коллоидного безводного.

Количественный состав Опадрая II (цветного):

Компоненты Опадрая II (цветного)	85F20249 Пурпурный	85F38040 Желтый	85F27043 Золотистый	85F30675 Синий
Дозировка (цвет)	50 мг (розоватый)	100 мг (темно-желтый)	150 мг (бледно-оранжевый)	200 мг (голубой)
Поливиниловый спирт	40,00%	40,00%	40,00%	40,00%
Тальк	14,80%	14,80%	14,80%	14,80%
Макрогол 3350	20,20%	20,20%	20,20%	20,20%
Титана диоксид, E171	24,07%	19,17%	23,09%	20,00%
Краситель железа оксид желтый, E172	—	5,83%	1,39%	—
Краситель железа оксид красный, E172	0,22%	—	0,42%	—
Краситель железа оксид черный	0,02%	—	0,10%	—
Краситель индигокармин FD&C Синий 2	0,69%	—	—	5,00%

 

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

Атриовентрикулярная блокада II или III степени.

Возраст до 4 лет.

С осторожностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин).

У пациентов с нарушением проводимости в анамнезе или тяжелыми заболеваниями сердца, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в анамнезе.

Пожилые пациентов с повышенным риском заболеваний сердца.

В комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR.

Описание лекарственной формы

Таблетки 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые матовой пленочной оболочкой розоватого цвета. На одной стороне таблетки выдавлена гравировка «50», а на другой «SP».

Таблетки 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые матовой пленочной оболочкой темно-желтого цвета. На одной стороне таблетки выдавлена гравировка «100», а на другой «SP».

Таблетки 150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые матовой пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета. На одной стороне таблетки выдавлена гравировка «150», а на другой «SP».

Таблетки 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые матовой пленочной оболочкой голубого цвета. На одной стороне таблетки выдавлена гравировка «200», а на другой «SP».

Фармакокинетика

Всасывание

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, максимальная концентрация (C_max) достигается через 0,5–4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 0,6 л/кг, степень связывания с белками плазмы — менее 15%.

Метаболизм

95% лакосамида выводится через почки в неизмененном виде (около 40%) и в виде О‑дезметилметаболита (менее 30%). Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет примерно 20% в моче и лишь в небольших количествах (0–2%) обнаруживается в плазме крови.  Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0,5–2%.

Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, способны катализировать образование О‑дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом цитохрома CYP2C19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента цитохрома CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.

Концентрация О‑дезметиллакосамида в плазме составляет примерно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема и внутривенного введения лакосамида, помеченного радиоактивным изотопом, около 95% радиоактивности отмечалось в моче и менее 0,5% в кале. Период полувыведения неизмененного лакосамида составляет примерно 13 ч. Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. При применении два раза в день равновесная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме примерно в 2 раза.

Равновесная концентрация при применении разовой нагрузочной дозы 200 мг сравнима с таковой при пероральном приеме 100 мг два раза в сутки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.

Раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.

Почечная недостаточность

Величина показателя «площадь под кривой соотношения концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно до 30% при легкой и умеренной почечной недостаточности и до 60% при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми пациентами, в то время как C_max не изменяется. Лакосамид эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе. В течение 4 часов процедуры гемодиализа площадь под кривой «концентрация-время» снижается приблизительно на 50%. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется принятие дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью выделение О‑дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровни были увеличены и непрерывно возрастали в течение 24‑часового наблюдения. До конца не изучено, может ли повышенное выделение метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа побочных эффектов, но было подтверждено, что фармакологической активностью О‑дезметилметаболит не обладает.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (приблизительно на 50% больше AUC_норм). Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Снижение непочечного клиренса у пациентов из исследования оценивалось как увеличение AUC лакосамида на 20%. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика не изучалась.

Пожилые (старше 65 лет)

В исследованиях принимало участие 4 пациента обоих полов старше 75 лет. AUC было увеличено на около 30% у мужчин и 50% у женщин по сравнению с молодыми пациентами. Частично это объясняется сниженной массой тела, 26% у мужчин и 23% у женщин от нормальной массы тела. Также наблюдалось, увеличенное выделение лакосамида. В исследованиях у пожилых больных почечный клиренс лакосамида был уменьшен незначительно.

Дети и подростки

Фармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определен с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентрации вещества в плазме, полученных в КИ у 414 детей с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17,8 мг/кг/сут два раза в день. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и более составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс был равен 1,04 л/ч, 1,32 л/ч и 1,86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30 кг и 50 кг, соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1,92 л/ч.

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием фармакокинетических образцов при небольшом объеме выборки из исследования ПГТКП показал аналогичную экспозицию у пациентов с ПГТКП и у пациентов с парциальными приступами.

Фармакодинамика

Лакосамид предотвращал развитие приступов на большом количестве моделей на животных парциальной и первично генерализованной эпилепсии, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое или аддитивное противосудорожное действие.

Клиническая эффективность и безопасность (парциальные приступы)

Взрослые

Монотерапия

Эффективность лакосамида в качестве монотерапии была доказана в двойном слепом исследовании эффективности по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), проводившемся в параллельных группах с участием 886 пациентов 16 лет или старше с ново- или ранее диагностированной эпилепсией. В исследовании принимали участие пациенты с неспровоцированными парциальными судорожными приступами с или без вторичной генерализации. Пациенты были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1, получавшие, соответственно, карбамазепин и лакосамид (в лекарственной форме таблетки). Дозы подбирались в зависимости от ответа на терапию и находились в пределах 400–1200 мг/сут для карбамазепина и 200–600 мг/сут для лакосамида. Продолжительность терапии составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.

Ожидаемый 6-ти месячный период без приступов был достигнут у 89,8% пациентов, получавших терапию лакосамидом, и у 91,1% пациентов — в группе карбамазепина (использован метод анализа выживаемости Каплана-Мейера). Скорректированная абсолютная разница между группами была 1,3% (95% доверительный интервал: -5,5; 2,8). Ожидаемый 12‑ти месячный период без приступов по методу Каплана-Майера составлял 77,8% для терапии лакосамидом и 82,7% — для терапии карбамазепином (контролируемого высвобождения).

У пожилых пациентов (старше 65 лет, 62 пациента в группе лакосамида, 57 — карбамазепина) доля достигших 6‑ти месячного периода без приступов была одинакова в обеих группах. Она также была сопоставима с наблюдаемой в остальной популяции. Среди пожилых пациентов в качестве поддерживающей дозы 200 мг/сут лакосамид получали 55 (88,7%), 400 мг/сут — 6 (9,7%), доза превышала 400 мг/сут у 1 пациента (1,6%).

Переход на монотерапию

Эффективность и безопасность лакосамида при переходе на монотерапию была изучена в мультицентровом, двойном слепом рандомизированном исследовании с ретроспективным контролем. В данном исследовании 425 пациентов в возрасте от 16 до 70 лет с парциальными приступами, принимающие стабильные дозы одного или двух противоэпилептических препаратов были рандомизированы в 2 группы для перехода на монотерапию лакосамидом в соотношении 3:1, получавшие соответственно по 400 мг или 300 мг лакосамида в сутки. Стартовая доза составляла 200 мг в сутки (100 мг два раза в день). Поддерживающую дозу принимали как минимум в течение трех дней перед началом перехода на монотерапию. Процент пациентов, у которых были выполнены заранее установленные критерии выхода из исследования, сравнивали с данными исторического контроля. Исторический контроль был представлен результатами объединенного анализа контрольных групп из 8 исследований со сходным дизайном, которые использовали субтерапевтическую дозу противоэпилептического препарата. Было продемонстрировано статистическое превосходство лакосамида в дозе 400 мг в сутки перед историческим контролем, указывающее на достижение первичной конечной точки эффективности. Кроме того, было показано, что лакосамид в дозе 300 мг в сутки имеет преимущество перед историческим контролем. У пациентов, которые закончили титрацию и начали отмену противоэпилептических препаратов (284 и 99 соответственно), монотерапию поддерживали 71,5% и 70,7% пациентов соответственно в среднем в течение 71 дней. Профиль безопасности лакосамида при переходе на монотерапию был сопоставим с профилем безопасности, описанным в исследованиях применения лакосамида в качестве дополнительной терапии.

Дополнительная терапия

Эффективность лакосамида в дополнительной терапии в рекомендуемых дозах (200 мг/сут, 400 мг/сут) была доказана в 3 мультицентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с 12‑недельным поддерживающим периодом. Эффективность лакосамида в дополнительной терапии в дозе 600 мг/сут также была показана в ходе контролируемых исследований, хотя эффективность была сопоставима с дозой 400 мг/сут, но переносимость данной дозы (600 мг/сут) была хуже по причине побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Поэтому, использование дозы 600 мг/сут не рекомендуется. Максимальная рекомендованная доза составляет 400 мг/сут. Эти исследования с участием 1308 пациентов, имеющих в анамнезе парциальные припадки на протяжении в среднем 23 лет, были разработаны для оценки эффективности и безопасности лакосамида при дополнительном назначении к 1–3 противоэпилептическим препаратам у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичной генерализации. Общая доля пациентов с 50%‑ным снижением частоты припадков в группах плацебо, лакосамида 200 мг/сут и лакосамида 400 мг/сут составила 23%, 34% и 40% соответственно.

Фармакокинетика и безопасность разовой насыщающей дозы инфузионного лакосамида определялась в многоцентровом открытом исследовании безопасности и переносимости быстрого начала терапии лакосамидом с использованием разовой внутривенной насыщающей дозы (200 мг), с последующим пероральном приемом препарата два раза в сутки (в дозировке эквивалентной внутривенной дозе) в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов от 16 до 60 лет с парциальными приступами.

Дети и подростки

Клинические проявления парциальных судорожных приступов у детей в возрасте старше 4 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых. Эффективность лакосамида у детей в возрасте 4 лет и старше была рассчитана по данным подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами; таким образом, при подборе соответствующих для детей и подростков доз (см. раздел «Способ применения и дозы») и подтверждении безопасности (см. раздел «Побочное действие») для них ожидался аналогичный ответ на терапию лакосамидом. Эффективность, спрогнозированная методом экстраполяции (см. выше), была подтверждена результатами КИ.

Начальная доза составляла 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела до 50 кг или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более; суточную дозу делили на 2 приема. В течение периода титрования коррекцию доз лакосамида проводили поэтапно, увеличивая на 1 или 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела до 50 кг или на 50 или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более с интервалами в одну неделю для достижения целевой поддерживающей дозы.

Статистически и клинически значимое снижение частоты парциальных судорожных приступов наблюдалось в течение 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения при сравнении данных в группах лакосамида и плацебо. В целом, доля пациентов со снижением частоты парциальных судорожных приступов, как минимум, на 50% за 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения составила 52,9% в группе, получавшей лечение лакосамидом, по сравнению с 33,3% — в группе плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность (первично-генерализованные тонико-клонические приступы)

Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии у пациентов в возрасте 4 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией, страдающих первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (ПГТКП), была установлена в ходе 24‑недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования в параллельных группах. Исследование состояло из 12‑недельного ретроспективного базового периода, 4‑недельного проспективного базового периода и 24‑недельного периода лечения (который включал 6‑недельный период титрования дозы и 18‑недельный период поддержания дозы). Пациенты, соответствующие критериям участия, получавшие стабильную дозу от 1 до 3 противоэпилептических препаратов, у которых возникло не менее 3 подтвержденных ПГТКП в течение 16‑недельного объединенного базового периода, были рандомизированы 1 к 1 в группы, получающие лакосамид или плацебо (пациенты в полной выборке для анализа: лакосамид n = 118, плацебо n = 121; из них 8 пациентов в возрастной группе от 4 до 12 лет и 16 пациентов в возрастной группе от 12 до 18 лет получали лакосамид и 9 и 16 пациентов соответственно получали плацебо).

Пациентам постепенно подбирали дозу до целевой дозы поддерживающего периода 12 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 30 кг, 8 мг/кг/сут у пациентов с массой тела от 30 до менее 50 кг или 400 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более.

Переменная эффективности Параметр	Плацебо N = 121	Лакосамид N = 118
Время до второго ПГТКП
Среднее значение (дни)	77,0	–
95% ДИ	49,0, 128,0	–
Лакосамид — плацебо
Отношение рисков	0,540
95% ДИ	0,377, 0,774
p–значение	<0,001
Отсутствие припадков
Стратифицированная оценка Каплана-Мейера (%)	17,2	31,3
95% ДИ	10,4, 24,0	22,8, 39,9
Лакосамид — плацебо	14,1
95% ДИ	3,2, 25,1
p‑значение	0,011

Примечание: Для группы лакосамида невозможно было вычислить среднее время до вторых ПГТКП с помощью методов Каплана-Мейера, потому что более чем у 50% пациентов не возникали вторые ПГТКП в День 166.

Результаты в подгруппе пациентов детского возраста соответствовали результатам общей популяции по первичным, вторичным и другим конечным точкам эффективности.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Основываясь на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований дополнительной терапии, включавших 1308 пациентов с парциальными судорожными приступами, 61,9% рандомизированных в группу лакосамида и 35,2% пациентов, рандомизированных в группу плацебо, сообщали, по крайне мере, об 1 побочной реакции. Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) при приеме лакосамида были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых побочных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и желудочно-кишечного тракта обычно уменьшалась со временем.

Во всех контролируемых клинических исследованиях, частота прекращения терапии из-за побочных реакций составила 12,2% для пациентов, рандомизированных в группу лакосамида и 1,6% для пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Самой частой нежелательной реакцией, приводящей к отмене терапии лакосамидом, было головокружение. Процент побочных реакций со стороны центральной нервной системы, таких как головокружение, может быть выше после применения насыщающей дозы.

На основе анализа данных клинического исследования эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) при приеме лакосамида были головная боль и головокружение. Частота отмены терапии из-за побочных реакций составила 10,6% для пациентов, принимавших лакосамид, и 15,6% для пациентов, принимавших карбамазепин (контролируемого высвобождения).

Профиль безопасности лакосамида, зарегистрированный в исследовании у пациентов в возрасте 4 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами (ПГТКП), соответствовал профилю безопасности, полученному в объединенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при парциальных приступах. Дополнительными нежелательными реакциями, зарегистрированными у пациентов с ПГТКП, были миоклоническая эпилепсия (2,5% в группе лакосамида и 0% в группе плацебо) и нарушение координации движений (3,3% в группе лакосамида и 0% в группе плацебо). Наиболее частыми нежелательными реакциями были головокружение и сонливость. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, обуславливающими прекращение терапии лакосамидом, были головокружение и суицидальные мысли. Процент пациентов, прервавших терапию вследствие возникновения нежелательных реакций, составил 9,1% в группе лакосамида и 4,1% в группе плацебо.

Таблица, данные о нежелательных реакциях

В таблице приведены нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований и в пострегистрационной практике, с указанием их частоты. Частота распределена в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Внутри каждой категории, нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Органы, системы	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота не известна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Агранулоцитоз1
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность1	Реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем (включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями, (DRESS-синдром))1,2
Психические расстройства		Депрессия, спутанность сознания, бессонница1	Агрессия1, возбуждение1, эйфория1, психические расстройства1, суицидальные попытки1, суицидальные мысли1, галлюцинации1	Судороги
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль	Миоклонические судороги3, нарушение координации движений, нарушение равновесия, нарушение памяти, когнитивные нарушения, сонливость, тремор, нистагм, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, парестезии	Обморок2, нарушение координации движений, дискинезия	Судороги
Нарушения со стороны органа зрения	Диплопия	Нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта		Вертиго, шум в ушах
Нарушения со стороны сердца			Атриовентрикулярная блокада1,2, брадикардия1,2, фибрилляция предсердий1,2, трепетание предсердий1,2	Желудочковая тахиаритмия1
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота	Рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту, диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Изменение печеночных проб2, повышение активности печеночных ферментов (>2 раза относительно верхней границы нормы)1
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Зуд, сыпь1	Ангионевротический отек (отек Квинке)1, крапивница1	Синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Мышечный спазм
Общие нарушения и реакции в месте введения		Нарушение походки, астения, утомляемость, раздражительность, ощущение опьянения
Травмы, интоксикации и осложнения процедур		Падения, повреждения кожи, ушибы

¹      Побочные реакции, выявленные в пострегистрационной практике.

²      См. раздел Описание отдельных нежелательных реакций.

³      Сообщалось в исследованиях ПГТКП.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение лакосамида связано с дозозависимым удлинением интервала PR. Могут наблюдаться нежелательные реакции, связанные с удлинением интервала PR (например, атриовентрикулярная блокада, обморок, брадикардия).

В клинических исследованиях дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией процент эпизодов атриовентрикулярной блокады I степени был невысок — 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при применении лакосамида в дозировке 200 мг, 400 мг, 600 мг и плацебо, соответственно. Атриовентрикулярной блокады II степени и выше в данных исследованиях отмечено не было. Тем не менее, в пострегистрационной практике сообщалось о случаях появления атриовентрикулярной блокады II и III степени при лечении лакосамидом. В сравнительном клиническом исследовании монотерапии лакосамидом в сравнении с карбамазепином (контролируемого высвобождения) увеличение интервала PR была сопоставима для обоих препаратов.

Обморок в клинических исследованиях дополнительной терапии лакосамидом встречался нечасто, и процент случившихся эпизодов не отличался в группах пациентов с эпилепсией, получавших лакосамид (n = 944) (0,1%) и получавших плацебо (0,3%). В клинических исследованиях эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), обмороки наблюдались у 7 из 444 (1,6%) пациентов, получавших лакосамид, и у 1 из 442 (0,2%) пациентов, получавших карбамазепин (контролируемого высвобождения).

Фибрилляция и трепетание предсердий не были отмечены в краткосрочных клинических исследованиях, однако оба явления были отмечены в открытых исследованиях по эпилепсии, а также в пострегистрационной практике.

Отклонения лабораторных показателей

В контролируемых исследованиях наблюдалось изменение печеночных проб отмечались в плацебо-контролируемых исследованиях лакосамида у взрослых пациентов с парциальными судорожными приступами при применении у них от 1 до 3 противоэпилептических препаратов одновременно. Повышение АЛТ в 3 раза и более наблюдалось у 0,7% (7 из 935) пациентов, принимавших препарат Вимпат^®, и у 0% (0 из 356), принимавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем

Были отмечены реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем (также известные как лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями, DRESS-синдром) у пациентов, получавших некоторые противоэпилептические препараты. Данные реакции различны в проявлении, но чаще всего проявляются в виде жара и сыпи и могут затрагивать другие системы. Если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности с поражением различных органов и систем, то прием лакосамида следует прекратить.

Дети и подростки

Профиль безопасности лакосамида в плацебо-контролируемых (см. подробную информацию об исследовании в разделе «Фармакодинамика. Клиническая эффективность и безопасность») и открытых КИ (n = 408) при проведении дополнительной терапии у детей с парциальными приступами в возрасте старше 4 лет соответствовал таковому у взрослых, хотя частота некоторых нежелательных реакций (сонливость, рвота и судороги) была увеличена. У детей и подростков появились также дополнительные нежелательные реакции (назофарингит, лихорадка, фарингит, снижение аппетита, вялость и нарушение поведения): назофарингит (15,7%), рвота (14,7%), сонливость (14,0%), головокружение (13,5%), лихорадка (13,0%), судороги (7,8%), снижение аппетита (5,9%), фарингит (4,7%), вялость (2,7%) и нарушение поведения (1,7%). В общей сложности у 67,8% пациентов, получивших по результатам рандомизации лакосамид, и у 58,1% пациентов, получивших плацебо, сообщалось, как минимум, об одной нежелательной реакции.

Пожилые пациенты

В сравнительном исследовании монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения) типы нежелательных реакций у пожилых пациентов (старше 65 лет) были одинаковыми с наблюдаемыми у пациентов, младше 65 лет. Однако у пожилых пациентов, в сравнении с более молодыми взрослыми, наблюдалась более высокая частота (различие ≥5%) для следующих нежелательных реакций: падение, диарея и тремор. Наиболее частой нежелательной реакцией со стороны сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов в сравнении с более молодыми, была атриовентрикулярная блокада I степени. Она наблюдалась при терапии лакосамидом у 4,8% (3 из 62) пожилых пациентов, в сравнении с 1,6% (6 из 382) более молодых взрослых пациентов, для карбамазепина (контролируемого высвобождения) соответствующие значения составляли 5,3% (3 из 57) у пожилых пациентов и 1,3% (5 из 385) у более молодых взрослых пациентов. Частота нежелательных явлений, наблюдавшихся у пожилых пациентов при терапии лакосамидом, у пожилых пациентов составляла 21,0% (13 из 62) в сравнении с 9,2% (35 из 382) у более молодых взрослых пациентов. Эти различия между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами были аналогичны тем, которые наблюдались в группе препарата сравнения.

Симптомы

Симптомы

Симптомы, возникающие после случайной или преднамеренной передозировки лакосамида, были преимущественно обусловлены поражением ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

–      Виды нежелательных реакций у пациентов, принимавших дозы от 400 мг и до 800 мг и принимавших рекомендованные дозы лакосамида, клинически не отличались.

–      К реакциям, отмеченным после приема свыше 800 мг, относились головокружение, тошнота, рвота, эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические судороги, эпилептический статус). Также были отмечены нарушения сердечной проводимости, шок и кома. Сообщается о летальных исходах у пациентов после острой передозировки несколькими граммами лакосамида.

Лечение

Антидота лакосамида не существует. Лечение передозировки симптоматическое. При необходимости возможно использование гемодиализа.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг.

По 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ-алюминиевой фольги.

По 1 или 4 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Отпуск

Отпускают по рецепту.