Препарат Метортрит применяют п/к, в/м или в/в (у детей до 18 лет — только п/к или в/м). Препарат Метортрит применяют один раз в неделю. Пациент должен быть должным образом проинформирован о том, что препарат следует вводить только один раз в неделю. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для п/к введения препарата Метортрит. Для введения препарата в/м или в/в необходимо использовать иглы, подходящие для этих путей введения.

Препарат Метортрит не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.

Шприц с препаратом Метортрит предназначен только для однократного применения.

У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях, при необходимости, прервать лечение.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата пациентом, доза метотрексата может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг в неделю). Как правило, максимальная доза при лечении ревматоидного артрита не должна превышать 25 мг в неделю. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг в неделю сопровождается существенным увеличением токсичности, в первую очередь — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети до 16 лет с полиартритной формой тяжелого ювенильного идиопатического артрита. Рекомендуемая доза метотрексата составляет 10–15 мг/м² 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности терапии доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом — специалистом по лечению детей и подростков.

Использование препарата Метортрит у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования метотрексата у пациентов этой группы.

Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю в/м, в/в или п/к. Затем дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза, как правило, не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Применение доз свыше 20 мг в неделю может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа дозу следует постепенно снизить до наименьшей эффективной поддерживающей дозы.

В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг в неделю, ввиду резкого увеличения токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Метортрит должен применяться с осторожностью. В зависимости от значения клиренса креатинина, следует скорректировать дозу в соответствии со следующей таблицей.

Таблица

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, препарат Метортрит, в случае целесообразности его использования, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина >5 мг/дл (85,5 мкМоль/л) метотрексат противопоказан.

Пожилые пациенты. Препарат Метортрит следует применять с осторожностью. Должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.

Пациенты с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита). У пациентов данной группы возможно увеличение времени полувыведения метотрексата до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. также «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Длительность терапии. Продолжительность лечения метотрексатом в каждом конкретном случае определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.

Примечания. При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально. При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.

Методика введения препарата

При применении препарата Метортрит необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

Шприц с препаратом Метортрит

1. Убедиться, что выбрана нужная дозировка. Проверить срок годности препарата Метортрит, указанный на упаковке. Вскрыть упаковку, содержащую блистер с предварительно наполненным шприцом с препаратом и упаковку с иглой.

2. Открыть блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя покрытие другой рукой.

Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя!

Через прозрачную стенку шприца может быть виден маленький пузырек воздуха в растворе препарата; этот пузырек не влияет на вводимую дозу препарата и не оказывает негативного влияния на пациента. Положить шприц с препаратом на чистую поверхность. На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца.

3. Открыть упаковку с иглой. Не снимая пластиковый защитный колпачок, присоединить иглу к шприцу и закрепить поворотным движением.

4. Выбрать место для инъекции:

- на животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра;

- или на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена. Если пациенту кто-нибудь поможет, то инъекцию возможно сделать в предплечье.

Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.

5. Обработать место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождать 30 с перед проведением инъекции.

6. Снять защитный колпачок с иглы. Не дотрагиваться до стерильной иглы.

7. Сформировать складку кожи большим и указательным пальцем. Удерживать складку кожи пальцами в течение всей процедуры инъекции. Полностью ввести иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.

8. Ввести весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат введен, извлечь иглу под тем же углом, что и при ее введении.

9. Аккуратно приложить к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не тереть при этом место инъекции, т.к. это может вызвать раздражение. Наложить лейкопластырь, если это необходимо.

10. Поместить использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой.

Утилизировать использованные материалы, следя за тем, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.

Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Необходимо менять место инъекций для каждой последующей инъекции (каждую неделю).

Специальные меры предосторожности при обращении с препаратом Метортрит и уничтожении неиспользованного препарата. Следует избегать контакта препарата с кожными покровами и слизистыми оболочками за исключением момента проведения инъекции. В случае контакта с препаратом соответствующие участки кожи и слизистых должны быть немедленно промыты большим количеством воды, участки кожи после этого — водой с мылом.

При случайном проливании препарата необходимо собрать пролившийся раствор одноразовой впитывающей салфеткой, затем обработать контактировавшую с ним поверхность моющим средством и протереть одноразовой влажной салфеткой, после чего следует тщательно вымыть руки с мылом.

Неиспользованный препарат и использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами обращения с цитотоксическими препаратами.

гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата (см. «Состав»);

тяжелая печеночная недостаточность (см. также «Способ применения и дозы»);

алкоголизм;

выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, см. также «Способ применения и дозы»);

нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;

тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

выраженный иммунодефицит;

язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

одновременная вакцинация живыми вакцинами;

беременность (см. «Применения при беременности и кормлении грудью»);

период грудного вскармливания (см. «Применения при беременности и кормлении грудью»).

С осторожностью: пожилой возраст; ощущение недомогания у ослабленных пациентов; пациенты с заболеваниями почек и/или печени.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакокинетика

Биодоступность при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

Период полувыведения составляет в среднем 6–7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3–17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным объемом распределения (при наличии плеврального выпота и/или асцита) может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих среднее значение.

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью.

Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидрометотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек значительно замедлено. Неизвестно, замедлено ли выведение метотрексата при недостаточной функции печени.

Фармакодинамика

Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат-антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных,) и таким образом ингибирует синтез ДНК.

Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильного хронического артрита)  —  его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии обеспечивается вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Побочные действия

Наиболее серьезными побочными реакциями при применении метотрексата являются подавление функции костного мозга, легочная токсичность, гепатотоксичность, почечная токсичность, нейротоксичность, тромбоэмболические осложнения, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении метотрексата (градация «очень часто») являются нарушения со стороны ЖКТ (стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и изменение результатов функциональных тестов печени (повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина). Другими побочными реакциями, встречающиеся при применении метотрексата (градация «часто») являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, чувство усталости, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто в сочетании с эозинофилией), язвы в ротовой полости, диарея, экзантема, эритема и прурит (кожный зуд).

Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит; редко — развитие инфекций (включая реактивацию хронических инфекций, находящихся в неактивной фазе), сепсис, конъюнктивит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко — сообщалось об единичных случаях развития лимфом, которые в ряде случаев регрессировали после прекращения терапии метотрексатом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения; очень редко — агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, лимфопролиферативные нарушения (единичные случаи развития лимфомы и других лимфопролиферативных заболеваний, которые в ряде случаев регистрировали после прекращения терапии метотрексатом); частота неизвестна — эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, анафилактический шок; гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — прогрессирование сахарного диабета.

Нарушения психики: нечасто — депрессия, спутанность сознания; редко — изменение настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, чувство усталости, сонливость; нечасто —  головокружение; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич; частота неизвестна — энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — нарушения зрения; очень редко — ухудшение зрения, ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца: редко — перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада.

Нарушения со стороны сосудов: редко — снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто в сочетании с эозинофилией (симптомы потенциального серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель, одышка, лихорадка); редко — фиброз легких, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, затрудненное дыхание и бронхиальная астма, плевральный выпот; частота неизвестна — носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе; часто — язвы в полости рта, диарея; нечасто– язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, энтерит, рвота, панкреатит; редко — гингивит; очень редко — гематемезис, выраженное кровотечение, токсический мегаколон.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — изменение результатов функциональных тестов печени (повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина); нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина; редко — острый гепатит; очень редко — печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто —  экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — фотосенсибилизация, выпадение волос, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, Herpes zoster, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко — повышенная пигментация, акне, петехии, экхимоз, аллергический васкулит; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиление пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиоэктазия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; редко — «стрессовый» перелом; частота неизвестна — остеонекроз челюсти (следствие лимфопролиферативных заболеваний).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушение мочеиспускания; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса; частота неизвестна — протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — воспаление и изъязвление влагалища; очень редко  —  утрата полового влечения, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: редко — лихорадка, ухудшение заживления ран; очень редко — нарушения в месте введения при в/м и п/к применении (повреждения кожных покровов и окружающих тканей — стерильный абсцесс, липодистрофия); частота неизвестна — астения.

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Однако поскольку тяжелые побочные эффекты могут возникать даже при применении метотрексата в низких дозах, необходимо регулярно с короткими интервалами проводить врачебное обследование пациентов.

При в/м введении метотрексата возможно проявление местных реакций — чувство жжения, формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой клетчатки в месте введения.

При п/к применении метотрексат показывает хорошую локальную переносимость, обычно при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции (такие как ощущение жжения, эритема, отек, изменение цвета тканей, зуд, сильный зуд, боль), выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Симптомы

Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение: для нейтрализации токсического действия метотрексата в случае передозировки в течение времени, не превышающего 1 часа (как можно скорее) после применения метотрексата, должна быть введена в/в или в/м доза препарата фолиниевой кислоты (например, кальция фолината), равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10^-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата (и/или его метаболитов) в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что также ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Раствор для инъекций, 10 мг/мл. По 3,0 мл или 2,75 мл или 2,5 мл или 2,25 мл препарата помещены в шприц объемом 3,0 мл или по 2,0 мл или 1,75 мл или 1,5 мл или 1,25 мл препарата в шприц объемом 2,25 мл или по 1,0 мл или 0,75 мл препарата в шприц объемом 1,0 мл, из бесцветного стекла I типа, оснащенный поршнем, штоком поршня и фланцем для управления (преднаполненный шприц). На каждый преднаполненный шприц наклеивают градуированную этикетку.

По 1 преднаполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запечатанную немаркированной прозрачной фольгой из ПЭТ/ПЭ. По 1 игле для подкожного введения в блистере. По 1 контурной ячейковой упаковке с преднаполненным шприцем и по 1 блистеру с иглой для подкожного введения вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпуск

По рецепту.