Прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакокинетические свойства определяются на основе биологической активности, т.е. изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Абсорбция. После п/к введения максимальная анти-Ха-активность (С_max) достигается приблизительно через 3–5 ч. Биодоступность практически полная (около 98%).

После в/в введения максимальная анти-Ха-активность достигается менее чем через 10 мин, и T_1/2 составляет около 2 ч.

Выведение. T_1/2 после п/к введения составляет около 3,5 ч. Однако анти-Ха-активность сохраняется в течение минимум 18 ч после введения надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина может замедляться (см. ниже Почечная недостаточность»). Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Почечная недостаточность. В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина и Cl креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 36–43 мл/мин) AUC и T_1/2 были увеличены на 52 и 39% соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина был снижен до 63% от нормальных значений. В исследовании наблюдался широкий диапазон межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10–20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены до 95 и 112% соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50% от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 3–6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были увеличены на 62 и 65% соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67% от нормальных значений (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Механизм действия. Надропарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 Да.

Надропарин проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (AT III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xa, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботическое действие надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин характеризуется более высокой активностью в отношении фактора Ха по сравнению с активностью в отношении фактора IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических и ортопедических вмешательствах; у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии;

лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей;

профилактика свертывания крови во время гемодиализа;

лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

повышенная чувствительность к надропарину или любому другому компоненту препарата;

наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина;

тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом на антитромбоцитарные антитела in vitro в присутствии надропарина кальция (см. «Особые указания»);

признаки кровотечения или повышенный риск развития кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином;

органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);

внутричерепное кровоизлияние;

острый инфекционный эндокардит;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболий и венозных тромбозов, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;

травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;

местная и регионарная анестезия при плановой хирургии у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

С осторожностью: печеночная недостаточность; почечная недостаточность; тяжелая артериальная гипертензия; пептические язвы в анамнезе или другие заболевания с повышенным риском развития кровотечения; хориоретинальные сосудистые заболевания; период после операций на головном и спинном мозге или на глазах; превышение рекомендованной продолжительности лечения (10 дней); несоблюдение рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения); комбинация с препаратами, усиливающими риск кровотечения, такими как ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты, НПВП, антиагрегантные средства; пожилой возраст (см. «Особые указания»); пациенты с массой тела менее 40 кг (см. «Особые указания»); проведение спинальной или эпидуральной анестезии (риск развития гематомы), спинномозговая пункция (в т.ч. недавно перенесенная) (см. «Особые указания»); при длительном применении высоких доз низкомолекулярных гепаринов нельзя исключать риск развития остеопороза, особенно у пациентов с повышенным риском развития остеопороза.

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина.

Применение для профилактики в I триместре беременности. Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения Фраксипарина в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Применение для профилактики во II и III триместрах беременности. При применении надропарина в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия препарата. Однако для оценки влияния надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять Фраксипарин в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановление профилактического лечения гепарином не менее чем за 12 ч до анестезии.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина в грудное молоко, хотя всасывание надропарина у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение надропарина в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность. Данные клинических исследований о влиянии надропарина на фертильность отсутствуют.

П/к или в/в болюсно.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: первое введение —  в/в.

Гемодиализ: введение в артериальную линию экстракорпорального контура гемодиализа.

Не вводить в/м.

Дозы

Профилактика тромбоэмболических осложнений

При общехирургических вмешательствах. Рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) п/к за 2–4 ч до операции. Затем Фраксипарин вводят 1 раз в день в течение всего периода риска тромбообразования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

При ортопедических вмешательствах. Фраксипарин назначают п/к из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, дозировка зависит от массы тела пациента (указана в таблице 1 ниже) и может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза — через 12 ч после завершения операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода риска развития тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.

Таблица 1

Дозирование Фраксипарина при профилактике тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах

У пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии, Фраксипарин назначают п/к 1 раз в сутки. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 2 ниже. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Таблица 2

Дозирование Фраксипарина при профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования

Для пожилых пациентов целесообразно снижение дозы до 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Лечение ТЭЛА средней/тяжелой степени или проксимального ТГВ нижних конечностей

При отсутствии противопоказаний необходимо как можно раньше начать терапию пероральными антикоагулянтами. При лечении тромбоэмболии терапия Фраксипарином должна продолжаться до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели МНО.

Фраксипарин назначают п/к 2 раза в день (каждые 12 ч) в течение 10 дней. Доза зависит от массы тела пациента и указана в Таблице 3 ниже (из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг).

Таблица 3

Дозирование Фраксипарина при лечении ТЭЛА средней/тяжелой степени тяжести или проксимального ТГВ нижних конечностей

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий проведения диализа.

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов, не имеющих повышенного риска развития кровотечения, рекомендованы начальные дозы, достаточные для проведения 4-часового сеанса диализа в зависимости от массы тела (см. табл. 4).

Таблица 4

Начальные дозы Фраксипарина при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

У пациентов с повышенным риском развития кровотечения рекомендовано применять половинную дозу препарата для проведения диализа.

В случае, если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, Фраксипарин может быть введен дополнительно в меньших дозах. При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться индивидуально, в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Фраксипарин назначают п/к 2 раза в день (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначался в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Начальная доза применяется как однократная в/в болюсная инъекция, последующие дозы вводятся п/к. Дозы зависят от массы тела пациента и указаны в таблице 5 ниже, из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.

Таблица 5

Дозирование Фраксипарина при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических вмешательствах, профилактика свертывания крови во время гемодиализа и лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. У пациентов пожилого возраста корректировка доз не требуется, за исключением пациентов с почечной недостаточностью. До начала лечения Фраксипарином рекомендуется провести оценку функции почек (см. Почечная недостаточность ниже и «Фармакокинетика»).

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии. У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозы до 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Почечная недостаточность

Профилактика тромбоэмболий. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≥50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина ≥30 и <50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25–33% (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика)».

Доза Фраксипарина должна быть снижена на 25–33% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика)».

Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≥50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина ≥30 и <50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25–33% (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика)».

Фраксипарин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

Общие указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу НМГ, т.к. для них могут быть использованы различные единицы дозирования (МЕ или мг). Именно поэтому при длительном лечении недопустимо чередование надропарина с другими НМГ. Необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется — Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это также влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела пациента.

Фраксипарин не предназначен для в/м введения.

При лечении Фраксипарином должен проводиться клинический мониторинг измерения количества тромбоцитов (см. «Особые указания»).

Необходимо следовать рекомендациям относительно времени дозирования Фраксипарина, если пациенту проводится спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция (см. «Особые указания»).

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции препарата Фраксипарин

Устройство шприца представлено на рисунке А.

1. Предохранитель иглы

2. Поршень

3.  Держатель

4. Защитный корпус

Подготовка к инъекции и техника подкожного введения

1. Тщательно вымыть руки с водой и мылом и вытереть полотенцем.

2. Извлечь предварительно заполненный шприц из пачки и поверить, что срок годности препарата не истек; шприц не был вскрыт и не поврежден.

3. Принять положение сидя или лежа.

Выбрать место в нижней части живота, исключая область примерно 5 см вокруг пупка (рис. 1).

Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно. Это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции. Если введение в нижнюю часть живота невозможно, следует обратиться к врачу или медицинской сестре.

4. Обработать место инъекции тампоном, смоченным спиртом.

5. Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от защитного корпуса (рис. 2).

6. Выбросить защитный колпачок.

Если объем раствора в шприце больше, чем необходимо для инъекции, следует удалить избыток раствора перед проведением инъекции.

Техника заполнения шприца

Держать шприц иглой вниз.

Осторожно надавливать на поршень до тех пор, пока нижняя часть поршня не окажется на линии объема, назначенного врачом.

Излишки раствора необходимо выбросить.

Теперь шприц готов к использованию.

Техника проведения инъеции

7. Не прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта иглы с любыми поверхностями.

Пациент может заметить пузырьки воздуха в шприце. Не следует пытаться удалять пузырьки воздуха перед инъекцией — это может привести к потере части препарата.

8. Аккуратно зажать кожу для формирования складки. Кожную складку необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения препарата (рис. 3).

9. Держать шприц крепко. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в зажатую складку кожи (рис. 4).

10. Ввести все содержимое шприца нажатием на поршень (рис. 5). Затем аккуратно удалить иглу и прижать место инъекции тампоном, смоченным спиртом. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

11. После выполнения инъекции на использованный шприц устанавливается система защиты: удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой потянуть за держатель для высвобождения защелки и сдвигания корпуса для защиты иглы до слышимого щелчка, обозначающего фиксацию защитного корпуса (рис. 6). 

Утилизировать использованный шприц в соответствии с обычной процедурой утилизации медицинских отходов.

При применении препарата строго придерживаться рекомендаций, представленных в данной инструкции, а также указаний врача. При возникновении вопросов, обратиться к врачу.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). Перечень нежелательных побочных явлений представлен в таблице 6.

Таблица 6

¹Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

²В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.

³Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например у пациентов с ХПН.

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска. При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином повышается риск развития гиперкалиемии.

Нерекомендуемые комбинации

Применение надропарина не рекомендуется пациентам, использующим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:

- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания и другие салицилаты;

- НПВП и ГКС для системного применения;

- антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, т.к. салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сут.

При необходимости совместного применения надропарина с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Совместное применение надропарина с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, т.к. такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене надропарина пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина до стабилизации МНО до требуемого значения.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск развития кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

Симптомы: основным клиническим признаком передозировки при подкожном или в/в введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу Фраксипарина.

Лечение: назначение протамина сульфата необходимо рассматривать только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина сохраняется. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Раствор для подкожного введения 9500 МЕ анти-Ха/мл. По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл или 1 мл препарата в однодозовом стеклянном шприце с защитным корпусом, наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой колпачком.

По 2 шприца упаковывают в прозрачный блистер из ПВХ/ПЭ-пленки. По 1 или 5 бл. (по 2 или 10 шприцев) помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Аспен Нотр Дам де Бондевиль/Aspen Notre Dame de Bondeville. 1 рю де Л’Аббэ 76960 Нотр Дам де Бондевиль, Франция/1 rue de l’Abbaye 76960 Notre Dame de Bondeville, France.

Вторичная (потребительская) упаковка/выпускающий контроль качества: ООО «Нанолек» Россия, Кировская обл., Оричевский муниципальный р-н, Левинское городское пос., Биомедицинский комплекс НАНОЛЕК территория.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Аспен Фарма Трейдинг Лимитед/Aspen Pharma Trading Limited. 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия/3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ireland.

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей. ООО «Аспен Хэлс». 123112, Москва, Пресненская наб., 6, стр. 2.

Тел.: (495) 969-20-51; факс: (495) 969-20-53.