Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром перед приемом пищи.

Доза препарата Трипликсам^® подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов. Максимальная суточная доза — 1 таблетка в дозировке 10,0 мг + 2,5 мг + 10,0 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»)

Трипликсам^® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30–60 мл/мин) Трипликсам^® противопоказан в дозировках 5,0 мг + 2,5 мг + 10,0 мг и 10,0 мг + 2,5 мг + 10,0 мг. Рекомендуется начинать терапию с подбора доз монокомпонентов.

Постоянное медицинское наблюдение должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови. Одновременное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»)

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени Трипликсам^® противопоказан.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени препарат Трипликсам^® должен назначаться с осторожностью, так как однозначные рекомендации по дозировке амлодипина для данной группы пациентов не установлены.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особые указания»)

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста замедлено (см. раздел «Фармакокинетика»). Терапия должна проводиться с учетом функции почек.

Пациенты детского возраста

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Трипликсам^® у детей и подростков.

Состав (на 1 таблетку):

Действующие вещества

5 мг + 1,25 мг + 5 мг: амлодипина безилат (соответствует амлодипина) 6,935 мг (5,0 мг), индапамид 1,25 мг, периндоприла аргинин 5,0 мг.

10 мг + 1,25 мг + 5 мг: амлодипина безилат (соответствует амлодипина) 13,87 мг (10,0 мг), индапамид 1,25 мг, периндоприла аргинин 5,0 мг.

5 мг + 2,5 мг + 10 мг: амлодипина безилат (соответствует амлодипина) 6,935 мг (5,0 мг), индапамид 2,5 мг, периндоприла аргинин 10,0 мг.

10 мг + 2,5 мг + 10 мг: амлодипина безилат (соответствует амлодипина) 13,87 мг (10,0 мг), индапамид 2,5 мг, периндоприла аргинин 10,0 мг.

Вспомогательные вещества

Кальция карбонат + крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, крахмал прежелатинизированный.

Пленочная оболочка

Глицерол, гипромеллоза, макрогол-6000, магния стеарат, титана диоксид.

̶          Повышенная чувствительность к действующим и вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, производным сульфонамида, производным дигидропиридина, другим ингибиторам АПФ, любым другим веществам, входящим в состав препарата.

̶          Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

̶          Нелеченая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.

̶          Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин).

̶          Умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин) для дозировки комбинации периндоприл/индапамид 10 мг/2,5 мг (т.е. Трипликсам^® 5 мг + 2,5 мг + 10 мг и Трипликсам^® 10 мг + 2,5 мг + 10 мг).

̶          Ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне приема ингибиторов АПФ в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

̶          Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.

̶          Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

̶          Печеночная энцефалопатия.

̶          Тяжелое нарушение функции печени.

̶          Гипокалиемия.

̶          Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).

̶          Шок (включая кардиогенный).

̶          Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз устья аорты).

̶          Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

̶          Совместное применение с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

̶          Совместное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

̶          Совместное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил. Препарат Трипликсам^® нельзя принимать ранее, чем через 36 ч после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

̶          Экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

̶          Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. также раздел «Особые указания»).

̶          Совместное применение с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

̶          Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT.

̶          Совместное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

(См. также разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Наличие только одной функционирующей почки, нарушения водно-электролитного баланса, системные заболевания соединительной ткани, терапия иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), синдром слабости синусового узла (выраженная тахи- и брадикардия), при одновременном назначении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, легкое и умеренное нарушение функции почек, угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), совместное применение дантролена, эстрамустина, лабильность артериального давления, перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с помощью декстрана сульфата, состояние после трансплантации почки, пациенты негроидной расы, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по классификации NYHA), одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития, хирургическое вмешательство/общая анестезия, гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (например, AN69^®), одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, пожилой возраст.

Описание лекарственной формы

5 мг + 1,25 мг + 5 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой  на одной стороне и логотипом компании  — на другой.

10 мг + 1,25 мг + 5 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой  на одной стороне и логотипом компании  — на другой.

5 мг + 2,5 мг + 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой  на одной стороне и логотипом компании  — на другой.

10 мг + 2,5 мг + 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой  на одной стороне и логотипом компании  — на другой.

Фармакокинетика

Трипликсам^®

Комбинированное применение периндоприла/индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих средств.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Абсолютная биодоступность составляет около 64–80%, объем распределения — примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм

Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; почками выводится 10% принятой дозы амлодипина в неизмененном виде и 60% в виде метаболитов.

Выведение

Конечный период полувыведения (T_1/2) амлодипина из плазмы крови составляет 35–50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и T_1/2. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению T_1/2 и AUC приблизительно на 40–60%.

Индапамид

Всасывание

Индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Максимальная концентрация индапамида в плазме крови наблюдается через 1 час после приема внутрь.

Распределение

Связь с белками плазмы крови — 79%.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем — 18 часов). При повторном приеме препарата не наблюдается его кумуляции.

Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов, в основном почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%).

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика индапамида не изменяется.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 1 ч (активным метаболитом периндоприла является периндоприлат). Период полувыведения (T_1/2) периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром перед приемом пищи.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

Метаболизм

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приема внутрь.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4‑х суток.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Подбор дозы необходимо проводить с учетом степени тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина в плазме крови).

Диализ

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени

Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Фармакодинамика

Трипликсам^® — комбинированный препарат, включающий в себя три антигипертензивных компонента, каждый из которых дополняет действие других по контролю артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Амлодипин — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина, индапамид сульфонамидный диуретик, периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ).

Фармакологические свойства препарата Трипликсам^® сочетают в себе свойства каждого из его действующих веществ. Помимо этого, комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла усиливает антигипертензивное действие каждого из компонентов.

Механизм действия

Амлодипин

Амлодипин — БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II. Помимо этого, фермент стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл:

̶          снижает секрецию альдостерона;

̶          по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;

̶          при длительном применении уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что обусловлено в основном действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия или жидкости или развитием рефлекторной тахикардии при длительном применении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку благодаря:

̶          сосудорасширяющему действию на вены, возможно, связанному с активацией системы простагландинов;

̶          снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено:

̶          снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;

̶          снижение ОПСС;

̶          увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;

̶          усиление мышечного периферического кровотока.

Также повышалась переносимость физической нагрузки.

Фармакодинамические эффекты

Амлодипин

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

̶          вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку). Это снижение нагрузки на сердце уменьшает энергозатраты, и потребность миокарда в кислороде;

̶          вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. При этом у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардией Принцметала) улучшается коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении «стоя» и «лежа» в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

Амлодипин не оказывает нежелательных метаболических эффектов и не влияет на показатели липидного обмена, не вызывает изменения гиполипидемических показателей плазмы крови и может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Индапамид

При использовании индапамида в режиме монотерапии был продемонстрирован 24‑часовой антигипертензивный эффект. Антигипертензивный эффект проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

̶          не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на уровень триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности;

̶          не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у пациентов с сахарным диабетом.

Периндоприл

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) в положении «лежа» и «стоя».

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4–6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Через 24 часа после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.

У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца и сохраняется без развития тахикардии.

Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта «рикошета».

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта.

Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Периндоприл/Индапамид

У пациентов с артериальной гипертензией, независимо от возраста, комбинация периндоприла и индапамида оказывает дозозависимое антигипертензивное действие, как на диастолическое, так и на систолическое АД в положении «стоя» и «лежа». В ходе клинических исследований показано более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с монотерапией отдельными компонентами.

Клиническая эффективность и безопасность

Влияние препарата Трипликсам^® на показатели заболеваемости и смертности не изучалось.

Амлодипин

Эффективность и безопасность применения амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут, ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут в качестве препарата «первой линии» и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут изучалась в 5‑ти летнем исследовании ALLHAT (с участием 33357 пациентов в возрасте 55 лет и старше) у пациентов с легкой или умеренной степенью АГ и, по крайней мере, одним из дополнительных факторов риска коронарных осложнений, таких как: инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный более чем за 6 месяцев до включения в исследование, или иное подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза; сахарный диабет 2 типа; концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС‑ЛПВП) менее 35 мг/дл; гипертрофия левого желудочка по данным электрокардиографии или эхокардиографии; курение.

Основной критерий оценки эффективности — комбинированный показатель частоты летальных исходов от ИБС и частоты нефатального инфаркта миокарда. Существенных различий между группами амлодипина и хлорталидона по основному критерию оценки выявлено не было. Частота развития сердечной недостаточности в группе амлодипина была существенно выше, чем в группе хлорталидона — 10,2% и 7,7%, однако, общая частота летальных исходов в группе амлодипина и хлорталидона существенно не различалась.

Периндоприл/Индапамид

В исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (индекс массы левого желудочка >120 г/м² у мужчин и >100 г/м² у женщин) эффективность терапии 2 мг периндоприла трет-бутиламином (что соответствует 2,5 мг периндоприла аргинина) в комбинации с 0,625 мг индапамида по сравнению с монотерапией 10 мг эналаприла, при приеме один раз в день на протяжении 1 года, оценивалась методом эхокардиографии. В случае необходимости для поддержания адекватного контроля показателей артериального давления проводилась титрация доз периндоприла трет-бутиламина до 8 мг (что соответствует 10 мг периндоприла аргинина) и индапамида до 2,5 мг один раз в день или эналаприла до 40 мг один раз в день. В группе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, увеличения дозы не потребовалось у 34% пациентов по сравнению с 20% в группе принимавших эналаприл.

По окончании лечения значения индекса массы левого желудочка снизились более значительно в группе периндоприла/индапамида (‑10,1 г/м²) по сравнению с группой эналаприла (‑1,1 г/м²).

Наилучший эффект в отношении значений индекса массы левого желудочка достигался при применении более высоких доз комбинации периндоприла и индапамида.

В отношении снижения значений артериального давления разница между группами составила 5,8 мм рт. ст. для систолического давления и 2,3 мм рт. ст. для диастолического давления соответственно — в пользу группы периндоприла/индапамида.

В исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа изучалось влияние снижения артериального давления на частоту возникновения макрососудистых (смерть вследствие кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) и микрососудистых осложнений (возникновение или ухудшение течения нефропатии и заболеваний глаз) у пациентов, принимавших комбинацию периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо, на фоне стандартной терапии, а также принимавших гликлазид модифицированного высвобождения в сравнении со стандартной терапией, направленной на поддержание уровня глюкозы в крови в пределах нормальных значений.

После 4,3 лет терапии относительный риск возникновения макро- и микрососудистых осложнений снизился на 9% в группе, принимавшей комбинацию периндоприл/индапамид. Преимущество было достигнуто за счет значимого снижения относительного риска смертности на 14%, смерти вследствие кардиоваскулярных причин на 18% и развития почечных осложнений на 21% в группе пациентов, получающих комбинацию периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо. В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией показано значимое снижение на 9% относительного риска комбинированной частоты макро- и микрососудистых осложнений в группе, принимавшей комбинацию периндоприл/индапамид, по сравнению с плацебо.

В данной группе также значительно снизился относительный риск смертности (на 16%), смерти вследствие кардиоваскулярных причин (на 20%) и развития почечных осложнений (на 20%) у пациентов, получающих комбинацию периндоприл/индапамид по сравнению с пациентами, получающими плацебо.

Преимущества гипотензивной терапии не зависели от преимуществ, достигнутых на фоне интенсивного гликемического контроля.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значительного положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных осложнений и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.

Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Побочные действия

Профиль безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при лечении периндоприлом, индапамидом и амлодипином в качестве монотерапии были: гипокалиемия, головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, расстройство вкуса, нарушения зрения, диплопия, звон в ушах, вертиго, сердцебиение, «приливы» крови к коже лица, снижение АД (и эффекты, связанные с гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение частоты и характера стула), кожный зуд, сыпь, макулопапулезная сыпь, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отеки и усталость.

Список нежелательных реакций приведен в таблице.

Частота нежелательных реакций, которые были отмечены при терапии периндоприлом, индапамидом или амлодипином, приведена в виде следующей градации (классификация ВОЗ по частоте развития): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

MedDRA Классы и системы органов	Нежелательные реакции	Частота
Амлодипин	Индапамид	Периндоприл
Инфекционные и паразитарные заболевания	Ринит	Нечасто	–	Очень редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	–	–	Нечасто*
Агранулоцитоз (см. раздел «Особые указания»)	–	Очень редко	Очень редко
Апластическая анемия	–	Очень редко	–
Панцитопения	–	–	Очень редко
Лейкопения (см. раздел «Особые указания»)	Очень редко	Очень редко	Очень редко
Нейтропения (см. раздел «Особые указания»)	–	–	Очень редко
Гемолитическая анемия	–	Очень редко	Очень редко
Тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»)	Очень редко	Очень редко	Очень редко
Тромбоцитопеническая пурпура	Очень редко	–	–
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции повышенной чувствительности	Очень редко	Нечасто	–
Нарушения со стороны эндокринной системы	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)	–	–	Редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия (см. раздел «Особые указания»)	–	Часто	–
Гипогликемия (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)	–	–	Нечасто*
Гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата (см. раздел «Особые указания»)	–	–	Нечасто*
Гипонатриемия (см. раздел «Особые указания»)	–	Нечасто	Нечасто*
Гипохлоремия	–	Редко	–
Гипомагниемия	–	Редко	–
Гипергликемия	Очень редко	–	–
Гиперкальциемия	–	Очень редко	–
Анорексия	Нечасто	–	–
Повышение аппетита	Редко	–	–
Нарушения психики	Бессонница	Нечасто	–	–
Лабильность настроения (включая тревожность)	Нечасто	–	Нечасто
Депрессия	Нечасто	–	Нечасто*
Нарушение сна	–	–	Нечасто
Спутанность сознания	Редко	–	Очень редко
Необычные сновидения	Нечасто	–	–
Повышенная возбудимость	Нечасто	–	–
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	–	Часто
Головная боль	Часто	Редко	Часто
Парестезия	Нечасто	Редко	Часто
Сонливость	Часто	–	Нечасто*
Гипестезия	Нечасто	–	–
Дисгевзия (извращение вкуса)	Нечасто	–	Часто
Паросмия (извращение обоняния)	Очень редко	–	–
Тремор	Нечасто	–	–
Обморок	Нечасто*	Частота неизвестна	Нечасто
Гипертонус	Очень редко	–	–
Периферическая нейропатия	Очень редко	–	–
Инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел «Особые указания»)	–	–	Очень редко
Мигрень	Очень редко	–	–
Апатия	Очень редко	–	–
Ажитация	Очень редко	–	–
Атаксия	Очень редко	–	–
Амнезия	Очень редко	–	–
Экстрапирамидные нарушения	Частота неизвестна	–	–
Возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»)	–	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны органа зрения	Нарушения зрения	Часто	Частота неизвестна	Часто
Диплопия	Часто	–	–
Миопия	–	Частота неизвестна	–
Нечеткость зрения	–	Частота неизвестна	–
Острая закрытоугольная глаукома		Частота неизвестна
Хориоидальный выпот (см. раздел «Особые указания»)	–	Частота неизвестна	–
Нарушение аккомодации	Нечасто	–	–
Ксерофтальмия	Нечасто	–	–
Конъюнктивит	Нечасто	–	–
Боль в глазах	Нечасто	–	–
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Звон в ушах	Нечасто	–	Часто
Вертиго	–	Редко	Часто
Нарушения со стороны сердца	Ощущение сердцебиения	Часто	–	Нечасто*
Тахикардия	–	–	Нечасто*
Стенокардия (см. раздел «Особые указания»)	–	–	Очень редко
Нарушения ритма сердца (в том числе, брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)	Нечасто	Очень редко	Очень редко
Инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел «Особые указания»)	Очень редко	–	Очень редко
Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (возможно, со смертельным исходом) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»)	–	Частота неизвестна	–
Развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности	Очень редко	–	–
Нарушения со стороны сосудов	«Приливы» крови к коже лица	Часто	–	Редко*
Артериальная гипотензия (избыточное снижение АД) и симптомы, связанные с этим (см. раздел «Особые указания»)	Нечасто	Очень редко	Часто
Васкулит	Очень редко	–	Нечасто*
Ортостатическая гипотензия	Очень редко	–	–
Синдром Рейно	–	–	Частота неизвестна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель (см. раздел «Особые указания»)	Нечасто	–	Часто
Одышка	Часто	–	Часто
Бронхоспазм	–	–	Нечасто
Эозинофильная пневмония	–	–	Очень редко
Носовое кровотечение	Нечасто	–	–
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе	Часто	–	Часто
Запор	Часто	Редко	Часто
Диарея	Часто	–	Часто
Диспепсия	Часто	–	Часто
Тошнота	Часто	Редко	Часто
Рвота	Нечасто	Нечасто	Часто
Сухость слизистой оболочки полости рта	Нечасто	Редко	Нечасто
Изменение частоты и характера стула	Часто	–	–
Гиперплазия десен	Очень редко	–	–
Панкреатит	Очень редко	Очень редко	Очень редко
Гастрит	Очень редко	–	–
Метеоризм	Нечасто	–	–
Ангионевротический отек кишечника	–	–	Очень редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит (см. раздел «Особые указания»)	Очень редко	Частота неизвестна	Очень редко
Холестатическая желтуха	Очень редко	–	Очень редко
Нарушение функции печени	–	Очень редко	–
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожный зуд	Нечасто	–	Часто
Кожная сыпь	Нечасто	–	Часто
Макулопапулезная сыпь	–	Часто	–
Крапивница (см. раздел «Особые указания»)	Нечасто	Очень редко	Нечасто
Ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания»), отек Квинке	Очень редко	Очень редко	Нечасто
Алопеция	Нечасто	–	–
Пурпура	Нечасто	Нечасто	–
Изменение цвета кожи	Нечасто	–	–
Дерматит	Редко	–	–
Экзантема	Нечасто	–	–
Повышенное потоотделение	Нечасто	–	Нечасто
Реакция фоточувствительности	Очень редко	Частота неизвестна (см. раздел «Особые указания»)	Нечасто*
Обострение псориаза	–	–	Редко
Пемфигоид	–	–	Нечасто*
Многоформная эритема	Очень редко	–	Очень редко
Синдром Стивенса‑Джонсона	Очень редко	Очень редко	–
Эксфолиативный дерматит	Очень редко	–	–
Токсический эпидермальный некролиз	Частота неизвестна	Очень редко	–
Ксеродермия	Очень редко	–	–
Холодный пот	Очень редко	–	–
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Спазмы мышц	Часто	Частота неизвестна	Часто
Артроз	Нечасто	–	–
Миастения	Редко	–	–
Артралгия	Нечасто	–	Нечасто*
Мышечная слабость	–	Частота неизвестна	–
Миалгия	Нечасто	Частота неизвестна	Нечасто*
Рабдомиолиз	–	Частота неизвестна	–
Боль в спине	Нечасто	–	–
Возможно обострение уже имеющейся системной красной волчанки	–	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение мочеиспускания	Нечасто	–	–
Никтурия	Нечасто	–	–
Поллакиурия (учащенное мочеиспускание)	Нечасто	–	–
Анурия/олигурия	–	–	Редко*
Острая почечная недостаточность	–	–	Редко
Болезненное мочеиспускание	Нечасто	–	–
Почечная недостаточность	–	Очень редко	Нечасто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Эректильная дисфункция	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Гинекомастия	Нечасто	–	–
Общие расстройства и симптомы	Астения	Часто	–	Часто
Повышенная утомляемость	Часто	Редко	–
Периферические отеки (лодыжек и стоп)	–	–	Нечасто
Отеки	Очень часто	–	–
Боль	Нечасто	–	–
Боль в грудной клетке	Нечасто	–	Нечасто*
Недомогание	Нечасто	–	Нечасто*
Озноб	Нечасто	–	–
Жажда	Нечасто	–	–
Лихорадка	–	–	Нечасто*
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение концентрации мочевины в крови	–	–	Нечасто*
Повышение концентрации креатинина в крови	–	–	Нечасто*
Повышение активности печеночных трансаминаз	Очень редко	Частота неизвестна	Редко
Гипербилирубинемия	–	–	Редко
Снижение гемоглобина и гематокрита (см. раздел «Особые указания»)	–	–	Очень редко
Удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)	–	Частота неизвестна	–
Повышение концентрации мочевой кислоты в крови	–	Частота неизвестна	–
Увеличение массы тела	Нечасто	–	–
Снижение массы тела	Нечасто	–	–
Травмы, отравления, осложнения после вмешательств	Падения	–	–	Нечасто*

* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

Симптомы

Информация о передозировке препарата Трипликсам^® отсутствует.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипина ограничена.

Симптомы

Имеются данные о развитии чрезмерной периферической вазодилатации с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о риске развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Методы оказания медицинской помощи

При клинически значимой гипотензии, возникающей из-за передозировки амлодипина, необходимо проведение мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая помещение конечностей в возвышенное положение, контроль ОЦК и диуреза, мониторинг сердечной и дыхательной деятельности.

Для нормализации сосудистого тонуса и артериального давления можно использовать сосудосуживающие препараты при условии, что нет противопоказаний к их применению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов возможно внутривенное введение кальция глюконата.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев было продемонстрировано, что применение активированного угля в течение 2 часов после приема 10 мг амлодипина уменьшает скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин связывается с белками, гемодиализ неэффективен.

Комбинация периндоприл/индапамид

Симптомы

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее вероятный симптом передозировки — артериальная гипотензия, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Методы оказания медицинской помощи

Меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма: промыванию желудка и/или приему активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в условиях стационара.

При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами, при необходимости коррекция гиповолемии может быть выполнена путем внутривенной инфузии изотонического солевого раствора или любым другим способом восполнения объема жидкости (например, внутривенная инфузия 0,9% раствора хлорида натрия).

Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 1,25 мг + 5 мг, 10 мг + 1,25 мг + 5 мг, 5 мг + 2,5 мг + 10 мг, 10 мг + 2,5 мг + 10 мг.

При производстве на «Сервье (Ирландия) Индастриз Лтд», Ирландия

По 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель (силикагель).

По 1 флакону по 30 таблеток с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

При производстве на ООО «СЕРВЬЕ РУС», Россия

По 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель (силикагель).

По 1 флакону по 30 таблеток с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Упаковка для стационаров

По 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель.

По 3 флакона по 30 таблеток с инструкциями по медицинскому применению в количестве, соответствующем количеству флаконов, в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Отпуск

Отпускают по рецепту.