Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Суточная доза фторурацила не должна превышать 1 г. Рекомендуются следующие дозы и режимы:

-        500 мг/м² или 12–13,5 мг/кг ежедневно в течение 3–5 дней, интервал между курсами — 4 недели;

-        600 мг/м² или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6–10 доз;

-        600 мг/м² в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25–30%.

Фторурацил следует разводить только физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы.

Фторурацил нельзя разводить растворами с pH <8, так как в этой среде фторурацил образует осадок.

1 мл раствора содержит:

Активное вещество:

Фторурацил 50 мг.

Вспомогательные вещества:

Натрия гидроксид — 14,7 мг, вода для инъекций — 966,7 мг.

-        Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;

-        выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

-        угнетение костномозгового кроветворения;

-        активное кровотечение;

-        стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта;

-        псевдомембранозный энтероколит;

-        тяжелые инфекции;

-        тяжелые нарушения функции печени;

-        тяжелые нарушения функции почек;

-        беременность;

-        период грудного вскармливания (в ходе терапии и в течение 2 недель после последнего введения препарата);

-        детский возраст;

-        комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин);

-        установленный полный дефицит активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД);

-        ослабленные пациенты.

С осторожностью

С осторожностью препарат применяют у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т. ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга JI опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией; у пациентов с частичным дефицитом ДПД.

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакокинетика

После внутривенного или внутриартериального введения фторурацил быстро биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Биодоступность фторурацила при внутривенном введении составляет около 80%. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием активного метаболита — дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше, чем фторурацила, и неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8–22 мин. Через 3 ч после внутривенного введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Фторурацил выводится преимущественно легкими в виде двуокиси углерода (60–80%). Около 7–20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 ч (90% из этого количества выводится в течение первого часа). Почечный клиренс фторурацила составляет 170–180 мл/мин. Незначительное количество фторурацила выделяется с желчью.

Фармакодинамика

Фторурацил — противоопухолевое (цитостатическое) средство, антиметаболит урацила. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая тем самым деление опухолевых клеток. Механизм действия определяется метаболическим превращением его в 5‑фтор-дезоксиуридин-монофосфат и 5‑фторуридина трифосфат. 5‑фтор-дезоксиуридин-монофосфат — конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведет к блокированию синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина. Фторурацил подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты, путем включения 5‑фторуридина трифосфата в ее структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга рибонуклеиновой кислоты и синтеза белка.

Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. Максимальная эффективность действия наблюдается в пролиферативных тканях (костный мозг, кожа, слизистая оболочка) В отличие от многих противоопухолевых препаратов эффективен при опухолях желудочно-кишечного тракта.

Относительно высокотоксичен, особенно сильно нарушает функцию костного мозга и желудочно-кишечного тракта.

Побочные действия

Наиболее частыми и серьезными нежелательными реакциями при применении фторурацила являются гематологическая токсичность и нарушения со стороны ЖКТ.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (дозолимитирующая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), анемия, носовое кровотечение;

Часто: фебрильная нейтропения;

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний;

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок;

Частота неизвестна: развитие вторичных инфекций, сепсис.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: повышение общего тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃) в плазме крови, без повышения содержания свободного Т₄ и тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, вертиго, паркинсонизм, пирамидные симптомы, транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит;

Редко: периферическая нейропатия (при применении в сочетании с лучевой терапией);

Очень редко: дисгевзия, лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушение речи, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома, инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином);

Частота неизвестна: печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: конъюнктивит, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, блефарит, выворот века (эктропион) обусловленный шрамами или фиброзом слезных желез, светобоязнь, неврит зрительного нерва, диплопия, ограничение подвижности глаз(-а), нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах).

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: ишемические изменения на ЭКГ;

Часто: боли в области сердца;

Нечасто: аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность;

Очень редко: стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть;

Частота неизвестна: перикардит.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: снижение артериального давления;

Редко: тромбофлебит;

Частота неизвестна: нарушение периферического, церебрального и интестинального кровообращения, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: снижение аппетита, воспаление и/или изъязвление слизистой оболочки желудочно‑кишечного тракта (в том числе стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), диарея, тошнота, рвота, анорексия;

Нечасто: обезвоживание, сепсис, а также изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, отслойка некротизированного эпителия слизистых оболочек, нарушение функции печени;

Частота неизвестна: изжога.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит;

Очень редко: некроз печени (в том числе с летальным исходом).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция (обратимая), удлинение сроков заживления ран, синдром ладонно‑подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, опухания и шелушения кожи);

Нечасто: экзантемы, гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, макулопапулезная сыпь, телеангиоэктазии, изменение (диффузная поверхностная синяя пигментация, гиперпигментация, ониходистрофия, онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация, дерматит, крапивница.

При внутривенном болюсном введении фторурацила синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии развивается часто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость, общая астения, лихорадка, слабость, снижение мотивации;

Частота неизвестна: тромбофлебит в месте введения.

Симптомы

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение

Симптоматическое. Специфический антидот к фторурацилу не известен. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, антибактериальной терапии, необходимо корректировать водно-электролитный баланс. Мониторинг клинического анализа крови необходимо проводить регулярно на протяжении 4‑х недель после передозировки препарата.

Концентрат для приготовления раствора для инфузии 50 мг/мл.

По 5 мл или 10 мл в бесцветные стеклянные ампулы (тип 1, Евр. Ф.).

5 ампул помещают в открытый или закрытый блистер из ПВХ.

1 блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконы коричневого стекла (тип 1, Евр. Ф.), укупоренные резиновыми пробками, под алюминиевой обкаткой, закрытые защитными тефлоновыми крышками.

1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпуск

Отпускают по рецепту.