Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Всасывание. После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей C_max фебуксостата в плазме крови снижалась на 49 и 38%, а AUC  — на 18 и 16% соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

С_mах достигается через 1,0–1,5 ч после приема внутрь и составляет 2,8–3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0–5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10–240 мг/сут кумуляции не отмечалось.

Распределение. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы крови варьирует от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием изоферментов CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-ГТ 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки. После приема внутрь фебуксостата, меченного радиоизотопом ¹⁴С, в дозе 80 мг приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде —  около 3%, в виде ацилглюкуронида —  30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов  —  13%, в виде других метаболитов —  3%. Приблизительно 45% выводилось через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата —  12%, ацилглюкуронида —  1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов —  25%, других метаболитов —  7%. Кажущийся T_1/2 фебуксостата составляет 5–8 ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей С_mах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5–6 баллов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7–9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10–15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата C_max и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели C_max и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин — ксантин — мочевая кислота.

Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует 2 стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной формы) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

хроническая гиперурикемия у взрослых пациентов с заболеваниями, сопровождающимися отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе);

профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитотоксической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

гиперчувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;

печеночная недостаточность тяжелой степени, класс С по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов);

почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);

беременность и период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность средней степени тяжести, класс В по шкале Чайлд-Пью (7–9 баллов); серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия); заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихена (опыт применения фебуксостата ограничен).

В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека неизвестен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано.

Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риск при применении у грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Подагра. Рекомендуемая начальная доза препарата Азурикс^® составляет 80 мг/сут. Через 2–4 нед лечения рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови; если показатель превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарата может быть увеличена до 120 мг/сут.

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через 2 нед от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 мес.

Синдром распада опухоли. Рекомендуемая доза препарата Азурикс^® составляет 120 мг/сут. Препарат следует начинать принимать за 2 дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии, продолжительность применения препарата может быть увеличена до 9 дней.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность

Подагра. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5–6 баллов) рекомендованная доза препарата Азурикс^® составляет 80 мг/сут. Опыт применения фебуксостата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность фебуксостата изучены недостаточно.

Принимая во внимание различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, нежелательные реакции (НР) при применении фебуксостата при данных нозологиях представлены раздельно.

Подагра

Наиболее частыми НР у пациентов с подагрой при применении фебуксостата являлись приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные НР приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения).

Частота НР основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко  — анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — повышение уровня ТТГ в плазме крови.

Со стороны питания и обмена веществ: часто — приступы подагры**; нечасто — сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко — уменьшение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто — снижение либидо, бессонница; редко — нервозность.

Со стороны органа зрения: редко  — нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. Синдром распада опухоли), синусовая тахикардия (см. Синдром распада опухоли).

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. Синдром распада опухоли).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея***, тошнота; нечасто — боль в животе, вздутие живота, ГЭРБ, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко — панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени***; нечасто — холелитиаз; редко — гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто — дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макулопапулезные и папулезные высыпания; редко — токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. «Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко — рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко — тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто — отеки; нечасто — повышенная утомляемость; редко — жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня амилазы в крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение уровня креатина и креатинина в плазме крови, снижение уровня Hb, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации Хс в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко —  повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности ЩФ в плазме крови.

*НР, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

**Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры — см. «Особые указания».

***Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.

Описание отдельных НР. В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикоэпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех НР, указанных ниже, по результатам исследования FLORENCE каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

Со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — геморрагии.

Меркаптопурин/азатиоприн. Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики. Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостатической терапии различного вида (в т.ч. терапии моноклональными антителами). Тем не менее, т.к. исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8. По данным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин. При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-ГТ. Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей С_max фебуксостата на 28%, AUC — на 41% и Т_1/2 — на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации. При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1–2 нед после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С_max фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.

Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата (80 или 120 мг/сут) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение С_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 и 120 мг. По 10, 14, 15, 30 табл. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1, 2, 3, 4, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.

Производитель/организация, принимающая претензии потребителей. АО «АЛИУМ», Россия. Московская обл., г.о. Серпухов, р.п. Оболенск, тер. Квартал А, 2.

Выпускающий контроль качества. Московская обл., г.о. Серпухов, р.п. Оболенск, тер. Квартал А, 2, стр. 1.

Тел.: (495) 646-28-68.

E-mail: info@binnopharmgroup.ru