Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Подагра. Рекомендуемая начальная доза препарата Азурикс^® составляет 80 мг/сут. Через 2–4 нед лечения рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови; если показатель превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарата может быть увеличена до 120 мг/сут.

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через 2 нед от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 мес.

Синдром распада опухоли. Рекомендуемая доза препарата Азурикс^® составляет 120 мг/сут. Препарат следует начинать принимать за 2 дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии, продолжительность применения препарата может быть увеличена до 9 дней.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность

Подагра. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5–6 баллов) рекомендованная доза препарата Азурикс^® составляет 80 мг/сут. Опыт применения фебуксостата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность фебуксостата изучены недостаточно.

гиперчувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;

печеночная недостаточность тяжелой степени, класс С по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов);

почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);

беременность и период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность средней степени тяжести, класс В по шкале Чайлд-Пью (7–9 баллов); серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия); заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихена (опыт применения фебуксостата ограничен).

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей C_max фебуксостата в плазме крови снижалась на 49 и 38%, а AUC  — на 18 и 16% соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

С_mах достигается через 1,0–1,5 ч после приема внутрь и составляет 2,8–3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0–5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10–240 мг/сут кумуляции не отмечалось.

Распределение. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы крови варьирует от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием изоферментов CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-ГТ 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки. После приема внутрь фебуксостата, меченного радиоизотопом ¹⁴С, в дозе 80 мг приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде —  около 3%, в виде ацилглюкуронида —  30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов  —  13%, в виде других метаболитов —  3%. Приблизительно 45% выводилось через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата —  12%, ацилглюкуронида —  1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов —  25%, других метаболитов —  7%. Кажущийся T_1/2 фебуксостата составляет 5–8 ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей С_mах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5–6 баллов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7–9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10–15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата C_max и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели C_max и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Фармакодинамика

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин — ксантин — мочевая кислота.

Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует 2 стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной формы) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Побочные действия

Принимая во внимание различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, нежелательные реакции (НР) при применении фебуксостата при данных нозологиях представлены раздельно.

Подагра

Наиболее частыми НР у пациентов с подагрой при применении фебуксостата являлись приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные НР приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения).

Частота НР основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко  — анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — повышение уровня ТТГ в плазме крови.

Со стороны питания и обмена веществ: часто — приступы подагры**; нечасто — сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко — уменьшение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто — снижение либидо, бессонница; редко — нервозность.

Со стороны органа зрения: редко  — нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. Синдром распада опухоли), синусовая тахикардия (см. Синдром распада опухоли).

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. Синдром распада опухоли).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея***, тошнота; нечасто — боль в животе, вздутие живота, ГЭРБ, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко — панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени***; нечасто — холелитиаз; редко — гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто — дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макулопапулезные и папулезные высыпания; редко — токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. «Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко — рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко — тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто — отеки; нечасто — повышенная утомляемость; редко — жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня амилазы в крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение уровня креатина и креатинина в плазме крови, снижение уровня Hb, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации Хс в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко —  повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности ЩФ в плазме крови.

*НР, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

**Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры — см. «Особые указания».

***Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.

Описание отдельных НР. В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикоэпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех НР, указанных ниже, по результатам исследования FLORENCE каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

Со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — геморрагии.

Симптомы

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 и 120 мг. По 10, 14, 15, 30 табл. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1, 2, 3, 4, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск

По рецепту.