Внутрь, независимо от приема пищи, проглатывая целиком, запивая водой.

Пациентам следует соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения препаратом Зенон^®.

Препарат Зенон^® не предназначен для применения в качестве начальной терапии.

При назначении препарата пациентам при недостаточном контроле монотерапией статинами дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целевыми концентрациями липидов и терапевтическим ответом пациента.

При назначении препарата Зенон^® при адекватном контроле одновременно применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации, начало лечения или коррекцию дозы (если это необходимо) рекомендуется проводить только с монопрепаратами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенту следует применять препарат Зенон^® в дозировке, соответствующей дозам монокомпонентов в предыдущей схеме лечения.

Рекомендованная доза препарата Зенон^® 1 таблетка в сутки. Через 2–4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот. Препарат Зенон^® следует принимать по меньшей мере за 2 до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Дети. Применение препарата Зенон^® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду недостаточных данных о безопасности и эффективности (см. «Противопоказания»).

Пожилые пациенты. Начальная доза розувастатина 5 мг рекомендуется у пациентов в возрасте старше 70 лет. Препарат Зенон^® не подходит для начальной терапии для этой группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Зенон^® противопоказано у пациентов со средним (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Препарат Зенон^® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени  тяжести коррекции дозы розувастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин) рекомендуется начинать терапию с наименьшей по величине дозы розувастатина.

Препарат в дозировке 40 + 10 мг противопоказан  пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести.

Применение препарата Зенон^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. «Противопоказания»).

Раса. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина отмечено увеличение его системной концентрации у представителей монголоидной расы (см. «Фармакокинетика»). Следует учитывать данный факт при применении комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг в сутки. Препарат Зенон^® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов.

Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты. Применение препарата Зенон^® в дозировке 40 + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. Для пациентов — носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная дозировка препарата Зенон^® составляет 20 + 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с предрасположенностью к миопатии. Рекомендованная начальная суточная доза у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к миопатии, составляет 5 мг розувастатина. Препарат Зенон^® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты.

Применение препарата Зенон^® в дозировке 40 + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Зенон^® с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или при необходимости — временного прекращения приема препарата Зенон^®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Зенон^®, оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Зенон^® (см. «Взаимодействие»).

повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата;

пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции;

заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]);

нарушение функции печени средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени;

тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);

миопатия;

одновременное применение с циклоспорином;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность;

период грудного вскармливания;

дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Для дозировки 40 + 10 мг (дополнительно)

наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:

- почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

- чрезмерное употребление алкоголя;

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

- одновременный прием фибратов;

пациенты монголоидной расы;

анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);

гипотиреоз;

возраст старше 70 лет;

состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;

пациенты монголоидной расы;

одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарин или флуиндион);

миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

чрезмерное употребление алкоголя;

заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;

почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин);

почечная недостаточность легкой степени тяжести (Cl креатинина >60 мл/мин) (для дозировки 40 + 10 мг).

Описание лекарственной формы

Таблетки, 10 мг + 10 мг: круглые, двояковыпуклые , покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Таблетки, 20 мг + 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Таблетки, 40 мг + 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакокинетика

Средние значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальные плазменные концентрации (C_max) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.

Всасывание. C_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%. После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). C_max достигается в течение 1–2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4–12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Распределение. Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза Хc и клиренса Хc-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88–92% соответственно.

Метаболизм. Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), т.к. является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически незначимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью.

Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы).

Концентрации эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида (основные соединения, определяемые в плазме крови) составляют 10–20 и 80–90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции.

Период полувыведения (T_1/2) для эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть — почками.

T_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид — переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

После приема внутрь 20 мг ¹⁴С-меченного эзетимиба, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% радиоактивности было выведено через кишечник с желчью, 11% — через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Линейность. Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Розувастатин. У пациентов с оценкой в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у пациентов с оценкой в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Эзетимиб. После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности (см. «Особые указания»).

Почечная недостаточность

Розувастатин. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, a N-дисметилрозувастатина — в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Эзетимиб. После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (n=9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый.

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Дополнительный пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.

Возраст и пол

Розувастатин. Клинически значимого воздействия возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.

Эзетимиб. Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18–45 лет). Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб.

Пациентам пожилого возраста коррекцию дозы проводить не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.

Этнические группы

Розувастатин. AUC и C_max у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и C_max увеличено приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.

Генетический полиморфизм

Розувастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Фармакодинамика

Препарат Зенон^® является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (Хс) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез Хс.

Розувастатин + эзетимиб. Хс поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Зенон^® содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия.

Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХс) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХс и концентрацией Хс-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза Хс.

Розувастатин. Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации Хс-ЛПНП, Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ОХс, ТГ, ТГ-ЛПОНП, апо В, снижает соотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, ОХс/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП, апо В/апo AI, повышает концентрации Хс-ЛПВП и апo AI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4-й неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20–80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.

Эзетимиб. Эзетимиб ингибирует всасывание Хс в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, приводя к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается всасывание Хс из крови, в то время как статины ингибируют синтез Хс в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации Хс в плазме крови.

В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию Хс в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Селективность эзетимиба касательно ингибирования абсорбции Хс определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать абсорбцию ¹⁴С-Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.

Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации Хс-ЛПВП. Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом в анамнезе. В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрацию ОХс, Хс-ЛПНП, апо В и ТГ и повышал концентрацию Хс-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией. Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.

Клиническая эффективность

Розувастатин + эзетимиб. Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в т.ч. терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.

В многоцентровом, проспективном, обсервационном, неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХс снизилась на 25,2%, концентрация Хс-ЛПНП — на 35%, концентрация ТГ — на 21%, а концентрация Хс-ЛПВП повысилась на 5,1%. На момент окончания исследования целевого показателя Хс-ЛПНП (100 мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя Хс-ЛПВП (40 мг/дл — для мужчин, 50 мг/дл — для женщин) — 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) — 48% пациентов.

Краткосрочное лечение/Клиническая эффективность и безопасность

Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей Хс-ЛПНП. Согласно результатам клинических исследований, эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 или 10 мг в сутки снижал концентрацию Хс-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 или 20 мг снижало концентрацию Хс-ЛПНП на 5,7%. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрации Хс-ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации Хс-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.

В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций Хс-ЛПНП <70 или <100 мг/дл, и <70 мг/дл у всех пациентов; вызывало статистически значимое большее снижение концентрации ОХс, Хс-неЛПВП и апо В и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки совместно с розувастатином в суточной дозе 5 или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное активно-контролируемое исследование (LPS15021) было проведено с участием 452 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые не контролируются должным образом приемом стабильной суточной дозы розувастатина 10 или 20 мг или эквипотентного (обладающего одинаковой эффективностью) статина, без какой-либо другой липидмодифицирующей терапии.

В течение 6-недельной фазы лечения двойного слепого режима:

- 208 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для приема розувастатина (Р) в дозе 10 мг и эзетимиба (Э) в дозе 10 мг в виде фиксированной комбинации доз (ФКД) (Р10/Э10, n=104) или розувастатина в дозе 20 мг (Р20, n=104);

- 244 пациента с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для получения розувастатина в дозе 20 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р20/Э10, n=82) или розувастатина в дозе 40 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р40/Э10, n=79), или розувастатина в дозе 40 мг (Р40, n=83).

Первичной конечной точкой было процентное изменение рассчитанного уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня до 6-й недели в модифицированной ITT-популяции.

В группе пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний среднее изменение Хс-ЛПНП (наименьших квадратов) по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели составило: −34,28% — для группы Р40/Э10, −26,90% — для группы Р20/E10 и −14,62% — для группы Р40. Было продемонстрировано преимущество ФКД (Р40/Э10 или Р20/Э10) по сравнению с Р40 при разнице средних значений наименьших квадратов −19,66% (p <0,001) и −12,28% (p=0,015) соответственно.

В группе пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний большее снижение уровня Хс-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели также наблюдалось для ФКД: средние изменения Хс-ЛПНП (наименьших квадратов) составили −27,02% — для группы Р10/Э10 и −21,82% — для группы Р20. Клинически значимое снижение Хс-ЛПНП в группе Р10/Э10 наблюдалось, даже несмотря на то, что не могло быть продемонстрировано статистическое преимущество Р10/E10 по сравнению с Р20 (средняя разница наименьших квадратов −5,20%; p=0,306).

После исключения данных одного выбывшего участника в группе Р10/Э10 разница в процентном изменении Хс-ЛПНП между группами лечения была статистически значимой в группе очень высокого риска (разница средних значений наименьших квадратов: Р10/Э10 по сравнению с Р20: −8,84%; р=0,026).

Общие результаты безопасности, полученные у пациентов со всеми тремя дозами препарата Зенон^®, соответствовали известному профилю безопасности розувастатина и эзетимиба.

Долгосрочные эффекты

Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза Хс обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация Хс-ЛПНП составляла ≥70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки + статин (n=78), другая — двойной дозой статинов (n=72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение эзетимибом + статин, в то время как концентрация Хс-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.

Пациенты детского возраста. Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. «Противопоказания»).

Побочные действия

Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии Совета международных организаций по медицинским наукам (CIOMS), если применимо: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, зарегистрированные ранее при применении отдельных компонентов лекарственного препарата (эзетимиба или розувастатина), могут отмечаться и при терапии препаратом.

В клинических исследованиях продолжительностью 112 недель эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки применялся в качестве монотерапии у 2396 пациентов, в сочетании со статином у 11308 пациентов и в сочетании с фенофибратом у 185 пациентов.

Обычно нежелательные реакции были слабовыраженными и временными. Общая частота развития нежелательных реакций при использовании эзетимиба и плацебо была одинаковой. Аналогичным образом частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных реакций при применении эзетимиба и плацебо была сопоставимой.

Нежелательные реакции наблюдаемые при терапии розувастатином, как правило, являются слабовыраженными и временными. Менее 4% пациентов, получавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, досрочно прекратили участие вследствие развития нежелательных реакций.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения²; частота неизвестна — тромбоцитопения⁵.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек²; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек)⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет^1,2.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита³.

Нарушения психики: частота неизвестна — депрессия^2,5.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль^2,4, головокружение²; нечасто — парестезия⁴; очень редко  —  полинейропатия², амнезия²; частота неизвестна — периферическая нейропатия², нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)², головокружение⁵, парестезия⁵.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — приливы³, артериальная гипертензия³.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель³; частота неизвестна — кашель², одышка^2,5.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор², тошнота², боль в животе^2,3, диарея³, метеоризм³; нечасто — диспепсия³, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь³, тошнота³, сухость во рту⁴, гастрит⁴; редко — панкреатит²; частота неизвестна — диарея², панкреатит⁵, запор⁵.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности печеночных трансаминаз²; очень редко — желтуха², гепатит²; частота неизвестна — гепатит⁵, желчекаменная болезнь⁵/холецистит⁵.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто —  кожный зуд^2,4, кожная сыпь^2,4, крапивница^2,4; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона², мультиформная эритема⁵, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)².

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия^2,4; нечасто  — артралгия³, мышечные спазмы³, боль в шее³, боль в спине⁴, мышечная слабость⁴, боль в конечностях⁴; редко — миопатия (включая миозит)², рабдомиолиз², волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы; очень редко — артралгия²; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия², поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом², миалгия⁵, миопатия/рабдомиолиз⁵.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — гематурия².

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия².

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)⁴; нечасто — повышение активности АЛТ и/или ACT³,  повышение активности КФК в плазме крови³, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы³; отклонение от нормы показателей функциональных проб печени³.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения², утомляемость³; нечасто — боль в груди³, боль³, астения⁴, периферические отеки⁴; частота неизвестна — отеки², астения⁵.

¹Частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина.

²Профиль нежелательных реакций, наблюдаемых при терапии розувастатином, основан на данных клинических исследований и (или) обширном опыте пострегистрационного применения.

³Монотерапия эзетимибом. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (n=2396), чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (n=1159).

⁴Эзетимиб, принимаемый в сочетании со статинами. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, принимавших эзетимиб в сочетании со статинами (n=11308), чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию статинами (n=9361).

⁵Дополнительные нежелательные реакции на эзетимиб, указаные в отчете о пострегистрационном применении. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, истинная частота их развития неизвестна и не поддается оценке.

Как и в случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций носит в основном дозозависимый характер.

Влияние на функцию почек. У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась преимущественно канальцевая протеинурия, выявляемая при помощи индикаторных полосок. Изменение содержания белка в моче (от полного отсутствия или следов до показателя ++ и более) отмечалось в любой период лечения менее чем у 1% пациентов, получавших дозы 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, получавших дозу 40 мг. При применении дозы 20 мг отмечалось незначительное увеличение концентрации белка в моче (от полного отсутствия или следов до показателя +).

В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или разрешается спонтанно при продолжении терапии. Анализ данных клинических исследований и опыт пострегистрационного применения препарата до настоящего времени не выявил наличие причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших розувастатин, отмечались случаи развития гематурии, и, согласно данным клинических исследований, она развивалась редко.

Влияние на мышечную ткань. Влияние на скелетные мышцы, например развитие миалгии, миопатии (в т.ч. миозита) и в редких случаях рабдомиолиза, отмечалось у пациентов, получавших розувастатин в любых дозах и особенно в дозах более 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение активности КФК, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным. При увеличении концентрации КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) прием препарата следует прекратить (см. «Особые указания»).

Влияние на функцию печени. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение активности трансаминаз, которое в большинстве случаев было слабовыраженным, бессимптомным и временным.

Зарегистрированная частота развития рабдомиолиза, серьезных почечных и печеночных нарушений (включающих преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) была более высокой при дозировке 40 мг.

При применении некоторых статинов наблюдаются следующие нежелательные реакции:

- нарушения сна, в т.ч. бессонница и кошмарные сновидения;

- амнезия;

- эректильная дисфункция;

- депрессия;

- редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. «Особые указания»).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. В контролируемых клинических исследованиях по оценке монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ и/или АСТ) не менее чем в 3 раза по сравнению с ВГН при последовательных измерениях была аналогичной при применении эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота указанного явления составляла 1,3% у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статином, и 0,4% у пациентов, получавших монотерапию статином. Такое повышение, как правило, носило бессимптомный характер, не сопровождалось холестазом и нормализовалось после прекращения терапии или при продолжении лечения (см. «Особые указания»).

В клинических исследованиях повышение активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН было зарегистрировано у 4 из 1674 пациентов (0,2%), получавших монотерапию эзетимибом, и у 1 из 786 пациентов (0,1%), получавших плацебо, а также у 1 из 917 пациентов (0,1%), получавших эзетимиб со статином, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), получавших монотерапию статином.

Частота развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с приемом эзетимиба, не превышала таковую в соответствующей контрольной группе, получавшей плацебо или монотерапию статином (см. «Особые указания»).

Симптомы

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.

Розувастатин

Симптомы: при одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить контроль показателей функции печени и активности КФК. Гемодиализ неэффективен.

Эзетимиб

Симптомы: в клинических исследованиях по изучению эффективности и безопасности применения эзетимиба в дозировке 50 мг в сутки у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или в дозировке 40 мг в сутки у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг, 40 мг + 10 мг. По 10 или 15 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ОПА/Ал./ПВХ/Ал. По 3, 6, 9, 10 блистеров (по 10 таблеток), по 2, 6 блистеров (по 15 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещены в картонную пачку.

Отпуск

По рецепту.