Режим дозирования

Начальная доза препарата Семавик^® составляет 0,25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 недель применения препарата в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю, дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза препарата Семавик^® 0,25 мг не является терапевтической.

Не рекомендуется введение более 1 мг в неделю.

Препарат Семавик^® может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами (см. раздел «Клиническая эффективность и безопасность»).

При добавлении препарата Семавик^® к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 терапию метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 можно продолжить в прежних дозах.

При добавлении препарата Семавик^® к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемий (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Семавик^® не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови.

Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения препаратом Семавик^® и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Семавик^® следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Семавик^® следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста.

Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Семавик^® у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Семавик^® у таких пациентов противопоказано.

Дети и подростки

Применение препарат Семавик^® у детей в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Способ применения

Препарат Семавик^® применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи.

Препарат Семавик^® вводят п/к в живот, бедро или плечо. Место инъекции может изменяться без коррекции дозы.

Препарат Семавик^® нельзя вводить внутривенно и внутримышечно.

При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3‑х дней (>72 часов). После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю.

Дальнейшая информация по способу применения содержится в разделе «Руководство по использованию».

Руководство по использованию

Предварительно заполненная шприц-ручка Семавик^® позволяет вводить дозы 0,25 мг, 0,5 мг и 1 мг.

Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора.

В упаковку препарата Семавик^® включены одноразовые иглы.

Пациенту следует рекомендовать выбрасывать инъекционную иглу после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями.

Шприц-ручка Семавик^® предназначена только для индивидуального использования. Препарат Семавик^® нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Препарат Семавик^® нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Семавик^® можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц‑ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами.

Всегда после каждой инъекции удаляйте иглу и храните шприц-ручку Семавик^® с отсоединенной иглой. Это поможет предотвратить закупорку игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:

Семаглутид — 1,34 мг;

Вспомогательные вещества:

Динатрия гидрофосфата дигидрат — 1,42 мг, пропиленгликоль — 14,0 мг, фенол — 5,5 мг, хлористоводородная кислота разведенная 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% — для коррекции pH до 7,4, вода для инъекций — до 1 мл.

-        Гиперчувствительность к семаглутиду или любому из вспомогательных веществ;

-        медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном;

-        множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа;

-        сахарный диабет 1 типа (СД1);

-        диабетический кетоацидоз.

Противопоказано применение препарата Семавик^® у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи отсутствием данных по эффективности и безопасности или ограниченным опытом применения:

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        возраст до 18 лет;

-        печеночная недостаточность тяжелой степени;

-        терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) <15 мл/мин);

-        хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью‑Йоркская кардиологическая ассоциация)).

С осторожностью

Препарат Семавик^® рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Описание лекарственной формы

Бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор.

Фармакокинетика

Период полувыведения семаглутида, равный приблизительно 1 неделе, делает возможным режим дозирования 1 раз в неделю.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (C_max) в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата.

Равновесная концентрация препарата (AUC_t/24) достигалась спустя 4–5 недель однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно.

Экспозиция для доз семаглутида 0,5 мг и 1 мг увеличивается пропорционально введенной дозе. При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.

Распределение

Средний объем распределения семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (>99%).

Биотрансформация

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета‑окисления жирной кислоты боковой цепи.

Элиминация

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введенной дозы семаглутида выводится почками, 1/3 — через кишечник.

Приблизительно 3% от введенной дозы выводится почками в виде неизмененного семаглутида.

У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0,05 л/ч. С элиминационным периодом полувыведения примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы препарата.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы семаглутида в зависимости от возраста, пола, расовой и этнической принадлежности, массы тела, наличия почечной или печеночной недостаточности.

Возраст. На основании данных, полученных в ходе КИ 3a фазы, включавших пациентов в возрасте от 20 до 86 лет, показано, что возраст не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Пол. Пол не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Раса. Расовая группа (белая, черная или афроамериканская, азиатская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Этническая принадлежность. Этническая принадлежность (латиноамериканская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Дозы семаглутида равные 0,5 мг и 1 мг обеспечивают достаточную экспозицию препарата в диапазоне массы тела от 40 до 198 кг.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Это было показано у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкой, средней, тяжелой или у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследовании однократной дозы семаглутида равной 0,5 мг. Это также было показано на основании данных КИ 3a фазы для пациентов с СД2 и почечной недостаточностью, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не влияла экспозицию семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в ходе исследования однократной дозы семаглутида равной 0,5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Фармакодинамика

Все фармакодинамические исследования были проведены после 12 недель терапии (включая период увеличения дозы) в равновесной концентрации семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. По сравнению с плацебо терапия семаглутидом 1 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) привела к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении: концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22%); концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи (4,1 ммоль/л; 37%); средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приема пищи (0,6–1,1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.

Функция бета‑клеток поджелудочной железы и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета‑клеток поджелудочной железы. После внутривенного струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трехкратным и двукратным повышением соответственно, и увеличивал максимальную секреторную активность бета‑клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8–21%), постпрандиального глюкагонового ответа (14–15%) и средней суточной концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации C‑пептида у пациентов с СД2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела и состав тела

Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения (ЗВ), дулаглутидом и инсулином гларгин) (см. раздел «Клиническая эффективность и безопасность»). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счет потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

По сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18–35% во время трех последовательных приемов пищи ad libitum. Этому способствовали стимулированные семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и после приема пищи, улучшенный контроль потребления пищи, ослабление тяги к еде, особенно с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и постпрандиальные липиды

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12% и 21% соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (ЭФС)

Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФС. Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в равновесной концентрации до 1,5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение СС заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2.

Эффективность и безопасность семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг оценивались в шести рандомизированных контролируемых КИ 3a фазы. Из них пять КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели СС исход. В дополнение были проведены два КИ семаглутида 3 фазы с участием японских пациентов.

В дополнение было проведено исследование 3b фазы для сравнения эффективности и безопасности семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг один раз в неделю с дулаглутидом 0,75 мг и 1,5 мг один раз в неделю соответственно. Также было проведено КИ 3b фазы с целью изучения эффективности и безопасности семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2).

Терапия семаглутидом продемонстрировала устойчивые, статистически превосходящие и клинически значимые улучшение показателя HbA_1c и снижение массы тела на срок до 2 лет по сравнению с плацебо и лечением с активным контролем (ситаглиптином, инсулином гларгин, эксенатидом ЗВ и дулаглутидом).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, исходные значения индекса массы тела (ИМТ) и массы тела (кг), длительность сахарного диабета (СД) и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 30 недель по сравнению с плацебо привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (‑1,5%, ‑1,6% против 0% соответственно), глюкозы плазмы натощак (ГПН) (‑2,5 ммоль/л, ‑2,3 ммоль/л против ‑0,6 ммоль/л соответственно) и массы тела (‑3,7 кг, ‑4,5 кг против ‑1,0 кг соответственно).

Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с 1–2 пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП2) (метформином и/или препаратами группы тиазолидиндиона)

Терапия семаглутидом 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 56 недель по сравнению с ситаглиптином привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (‑1,3%, ‑1,6% против ‑0,5% соответственно), ГПН (‑2,1 ммоль/л, ‑2,6 ммоль/л против ‑1,1 ммоль/л соответственно) и массы тела (‑4,3 кг, ‑6,1 кг против ‑1,9 кг соответственно). Терапия семаглутидом 0,5 мг и 1 мг по сравнению с ситаглиптином значительно снижала систолическое АД от исходного значения в 132,6 мм рт. ст. (‑5,1 мм рт. ст., ‑5,6 мм рт. ст. против ‑2,3 мм рт. ст. соответственно). Изменений диастолического АД не происходило.

Семаглутид по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Терапия семаглутидом 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (‑1,5% против ‑1,1%), ГПН (‑2,2 ммоль/л против ‑1,9 ммоль/л) и массы тела (‑4,6 кг против ‑2,3 кг) соответственно.

Терапия семаглутидом 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (‑1,8% против ‑1,4%), ГПН (‑2,8 ммоль/л против ‑2,2 ммоль/л) и массы тела (‑6,5 кг против ‑3,0 кг) соответственно.

Семаглутид по сравнению с эксенатидом ЗВ, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производным сульфонилмочевины

Терапия семаглутидом 1 мг 1 раз в неделю на протяжении 56 недель по сравнению с эксенатидом ЗВ 2,0 мг привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (‑1,5% против ‑0,9%), ГПН (‑2,8 ммоль/л против ‑2,0 ммоль/л) и массы тела (‑5,6 кг против ‑1,9 кг) соответственно.

Семаглутид по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с 1–2 ПГГП (монотерапия метформином или метформин с производным сульфонилмочевины)

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю по сравнению с инсулином гларгин в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (‑1,2%, ‑1,6% против ‑0,8% соответственно) и массы тела (‑3,5 кг, ‑5,2 кг против +1,2 кг соответственно).

Снижение показателя ГПН было статистически более значимым для семаглутида 1 мг по сравнению с инсулином гларгин (‑2,7 ммоль/л против ‑2,1 ммоль/л). Не наблюдалось статистически более значимое снижение показателя ГПН для семаглутида 0,5 мг (‑2,0 ммоль/л против ‑2,1 ммоль/л).

Доля пациентов, у которых наблюдались тяжелые или подтвержденные (<3,1 ммоль/л) эпизоды гипогликемии, была ниже при применении семаглутида 0,5 мг (4,4%) и семаглутида 1 мг (5,6%) по сравнению с инсулином гларгин (10,6%).

Больше пациентов достигли показателя HbA_1c <7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса при применении семаглутида 0,5 мг (47%) и семаглутида 1 мг (64%) по сравнению с инсулином гларгин (16%).

Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином

Терапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (‑1,4%, ‑1,8% против ‑0,1% соответственно), ГПН (‑1,6 ммоль/л, ‑2,4 ммоль/л против ‑0,5 ммоль/л соответственно) и массы тела (‑3,7 кг, ‑6,4 кг против ‑1,4 кг соответственно).

Частота тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии существенно не различалась при применении семаглутида и плацебо. Доля пациентов с показателем HbA_1c ≤8% на скрининге, сообщивших о тяжелых или подтвержденных (<3,1 ммоль/л) эпизодах гипогликемии, была выше при применении семаглутида по сравнению с плацебо и сопоставима у пациентов с показателем HbA_1c >8% на скрининге.

Семаглутид по сравнению с плацебо в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином)

Терапия семаглутидом в дозе 1 мг раз в неделю в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином) по сравнению с плацебо раз в неделю в течение 30 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c (‑1,5% против ‑0,1% соответственно), ГПН (‑2,2 ммоль/л против 0 ммоль/л соответственно) и массы тела (‑4,7 кг против ‑0,9 кг соответственно).

Комбинация с монотерапией производным сульфонилмочевины. На 30‑й неделе КИ (см. подраздел «Оценка влияния на ССС») была произведена оценка подгруппы из 123 пациентов, находящихся на монотерапии производным сульфонилмочевины. На 30‑й неделе показатель HbA_1c снизился на 1,6% и на 1,5% при применении семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг соответственно, и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинация с предварительно смешанным инсулином ± 1–2 ПГГП. На 30‑й неделе КИ (см. подраздел «Оценка влияния на ССС») была произведена оценка подгруппы из 867 пациентов, находящихся на терапии предварительно смешанным инсулином (в комбинации или без 2‑х ПГГП). На 30‑й неделе показатель HbA_1c снизился на 1,3% и на 1,8% при применении семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг соответственно, и снизился на 0,4% при применении плацебо.

Соотношение пациентов, достигших целевого снижения показателя HbA_1c

До 79% пациентов достигли целей лечения в отношении снижения показателя HbA_1c <7%, и доля таких пациентов была значительно больше при применении семаглутида по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, эксенатид ЗВ, инсулин гларгин, дулаглутид и плацебо.

Доля пациентов, достигших показателя HbA_1c менее 7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса, была значительно больше при применении семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг (до 66% и 74% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (27%), эксенатид ЗВ (29%), инсулин гларгин (16%), дулаглутид 0,75 мг (44%) и дулаглутид 1,5 мг (58%).

Масса тела

Монотерапия семаглутидом 1 мг или терапия в комбинации с 1–2 лекарственными препаратами приводила к статистически большему снижению массы тела (потеря составляла до 6,5 кг) по сравнению с терапией плацебо, ситаглиптином, эксенатидом ЗВ, инсулином гларгин или дулаглутидом. Снижение массы тела было устойчивым на срок до 2‑х лет.

После одного года терапии потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (46% и 13%) и 1 мг (до 62% и 24%), по сравнению с пациентами, находившимися на терапии активными препаратами сравнения ситаглиптином и эксенатидом ЗВ (до 18% и до 4%).

В КИ длительностью 40 недель потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (44% и 14%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 0,75 мг (23% и 3%). Потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 1 мг (до 63% и 27%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 1,5 мг (30% и 8%).

В СС КИ потери массы тела ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (36% и 13%) и 1 мг (47% и 20%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 0,5 мг (18% и 6%) и 1 мг (19% и 7%).

ГПН и постпрандиальное увеличение концентрации глюкозы

Во время всех трех ежедневных приемов пищи семаглутид 0,5 мг и 1 мг показал значительное снижение концентрации ГПН до 2,8 ммоль/л и снижение постпрандиального прироста концентрации глюкозы до 1,2 ммоль/л (разница между значениями до и после еды, полученная после трех приемов пищи) (в дополнение см. раздел «Фармакодинамика»).

Функция бета‑клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность

В ходе терапии семаглутидом 0,5 мг и 1 мг произошло улучшение функции бета‑клеток поджелудочной железы и уменьшение инсулинорезистентности, что подтверждается оценкой гомеостатических моделей функции бета‑клеток поджелудочной железы (HOMA‑B) и инсулинорезистентности (HOMA‑IR) (в дополнение см. раздел «Фармакодинамика»).

Липиды

Во время КИ семаглутида наблюдалось улучшение профиля липидов крови натощак, преимущественно в группе, получавшей дозу 1 мг (в дополнение см. раздел «Фармакодинамика»).

Оценка влияния на ССС

3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском были рандомизированы в двойное слепое КИ длительностью 104 недели на получение семаглутида 0,5 мг или 1 мг 1 раз в неделю либо плацебо 0,5 мг или 1 мг в дополнение к стандартной терапии СС заболеваний в течение последующих двух лет.

Терапия семаглутидом привела к снижению на 26% риска первичного комбинированного исхода, включающего смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда (ИМ) без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода. В первую очередь это было обусловлено значительным уменьшением частоты инсульта без смертельного исхода (39%) и незначительным уменьшением частоты ИМ без смертельного исхода (26%), но без изменений в частоте смерти по причине СС патологии.

Значительно снизился риск реваскуляризации миокарда или периферических артерий, в то время как риск нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности снизились незначительно. Микроциркуляторные исходы включали в себя 158 новых или ухудшившихся случаев нефропатии. Относительный риск в отношении времени до возникновения нефропатии (новые случаи развития персистирующей макроальбуминурии, персистирующее удвоение сывороточной концентрации креатинина, необходимость в постоянной заместительной почечной терапии и смерть по причине болезни почек) составил 0,64.

В дополнение к стандартной терапии СС заболеваний терапия семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 мг и 1 мг в течение 104 недель привела к значительному и устойчивому снижению от исходных значений показателя HbA_1c (‑1,1% и ‑1,4% против ‑0,4% и ‑0,4% соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического АД при применении семаглутида 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт. ст.) и семаглутида 1 мг (5,4–7,3 мм рт. ст.) в комбинации с ПГГП или базальным инсулином. Не отмечалось значительной разницы по показателям диастолического АД между семаглутидом и препаратами сравнения.

Побочные действия

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту, диарею и рвоту. В целом, данные реакции были легкой или средней степени тяжести и краткосрочными.

Нежелательные реакции, возможные при применении семаглутида, распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты развития HP представлены по снижению степени серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные при проведении КИ 3a фазы

Система органов MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Неизвестно
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувстви-тельностьc	Анафилак-тические реакции
Нарушения метаболизма и питания	Гипогликемияa при совместном применении с инсулином или производным сульфонил-мочевины	Гипогликемияa при совместном применении с другими ПГГП, снижение аппетита
Нарушения со стороны нервной системы		Головокружение	Дисгевзия
Нарушения со стороны органа зрения		Осложнения диабетической ретинопатииb
Нарушения со стороны сердца			Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота, диарея	Рвота, боль в животе, вздутие живота, запор, диспепсия, гастрит, гастроэ-зофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, метеоризм	Острый панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Холелитиаз
Нарушения кожи и подкожных тканей					Ангио-невротический отекd
Общие нарушения и реакции в месте введения		Утомляемость	Реакции в месте введения
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение активности липазы, повышение активности амилазы, снижение массы тела

^a Гипогликемия, определенная как тяжелая (требующая помощи другого человека) или симптоматическая в сочетании с концентрацией глюкозы в плазме крови <3,1 ммоль/л.

^b Осложнения диабетической ретинопатии — это сочетание из: необходимости в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимости в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияния в стекловидное тело, развития слепоты, связанной с СД.

Частота основана на исследовании СС исходов.

^c Групповой термин, включающий также нежелательные реакции, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

^d HP из постмаркетинговых источников.

2‑летнее исследование СС исходов и безопасности

В популяции пациентов с высоким риском развития СС заболеваний профиль HP был аналогичным таковому в других КИ 3a фазы (описаны в разделе «Клиническая эффективность и безопасность»).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Во время монотерапии семаглутидом не наблюдалось эпизодов тяжелой гипогликемии. Гипогликемия тяжелой степени, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Наблюдалось несколько эпизодов тяжелой гипогликемии при применении семаглутида в комбинации с другими ПГГП, за исключением производного сульфонилмочевины.

Гипогликемия по классификации Американской диабетической ассоциации наблюдалась у 11,3% (0,3 случая/пациенто‑год) пациентов при добавлении семаглутида в дозе 1,0 мг к терапии ингибитором SGLT2 по сравнению с 2,0% (0,04 случая/пациенто‑год) пациентов, получавших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщалось у 0,7% (0,01 события/пациенто‑год) и 0% пациентов соответственно.

HP со стороны ЖКТ

Во время терапии семаглутидом в дозах 0,5 мг и 1 мг у пациентов отмечалась тошнота, диарея и рвота. Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. HP стали причиной преждевременного выбывания из КИ 3,9% и 5,9% пациентов соответственно. Чаще всего о HP сообщалось в первые месяцы терапии.

Пациенты с низкой массой тела при лечении семаглутидом могут испытывать больше HP со стороны желудочно-кишечного тракта. В КИ при одновременном применении ингибитора SGLT2 и семаглутида запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдались у 6,7% и 4% пациентов, получавших семаглутид 1,0 мг соответственно, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространенность этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит

Частота развития острого панкреатита, подтвержденного по результатам экспертной оценки, в исследованиях 3a фазы составила 0,3% при применении семаглутида и 0,2% при применении препарата сравнения. В 2‑летнем исследовании сердечно-сосудистых исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0,5% при применении семаглутида и 0,6% при применении плацебо (см. раздел «Особые указания».)

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2‑летнем КИ, в котором участвовали пациенты с СД2 и высоким СС риском, длительным течением СД и неадекватным контролем гликемии, подтвержденные случаи осложнений диабетической ретинопатии развивались у большего количества пациентов, получавших семаглутид (3,0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%). У пациентов с анамнезом диабетической ретинопатии в начале КИ возрастание абсолютного риска развития осложнений было выше. У пациентов с отсутствием подтвержденного анамнеза диабетической ретинопатии количество событий было одинаковым при применении семаглутида и плацебо.

В КИ продолжительностью до 1 года частота HP, связанных с диабетической ретинопатией, была одинаковой в группе семаглутида и препаратов сравнения.

Прекращение лечения по причине HP

Частота прекращения лечения по причине HP составила 8,7% для пациентов, получавших семаглутид 1 мг. Наиболее частыми HP, приводившими к прекращению лечения, были нарушения со стороны ЖКТ.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения (таких как, сыпь в месте введения, покраснение) у 0,6% и 0,5% пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, после терапии у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду. В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (1–2%) и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП‑1 эффектом.

Симптомы

Симптомы

В ходе КИ сообщалось о передозировках до 4 мг в однократной дозе и до 4 мг в неделю. Наиболее частой HP, о которой сообщалось, была тошнота. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Лечение

Специфического антидота при передозировке семаглутидом не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Учитывая длительный период выведения препарата (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки.

Раствор для подкожного введения, 0,25/0,5/1 мг/доза.

По 3 мл препарата в бесцветные стеклянные картриджи нейтрального стекла с плунжерами резиновыми, обкатанные колпачками комбинированными из алюминия с дисками резиновыми.

Картридж устанавливают в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц‑ручку для многократных инъекций. На корпус каждой шприц‑ручки наклеивают этикетку из пленки полипропиленовой.

По 1 предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц‑ручке для многократных инъекций и 1 пачке картонной, содержащей 4 одноразовых иглы, установленные в картонный держатель для игл, с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, инструкцией по использованию шприц‑ручки и карточкой-вкладышем для контроля введения препарата помещают в пачку из картона.

Отпуск

Отпускают по рецепту.