Внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток. Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

При назначении в дополнение к метформину линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.

Нарушения функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Возраст до 18 лет. Для детей и подростков до 18 лет применение препарата противопоказано в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активное вещество:
линаглиптин	5 мг
вспомогательные вещества: маннитол — 130,9 мг; крахмал прежелатинизированный — 18 мг; крахмал кукурузный — 18 мг; коповидон — 5,4 мг; магния стеарат — 2,7 мг
оболочка пленочная: Opadry® розовый (02F34337) (гипромеллоза 2910 — 2,5 мг, титана диоксид (Е171) — 1,25 мг, тальк — 0,875 мг, макрогол 6000 — 0,25 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0,125 мг) — 5 мг

гиперчувствительность к линаглиптину и/или любому из вспомогательных веществ препарата;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет).

С осторожностью: панкреатит в анамнезе; пациенты старше 80 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и «D5» на другой стороне таблетки.

Фармакокинетика

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2). У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме крови достигалась через 1,5 ч.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный T_1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит.

Эффективный T_1/2 после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 ч. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 была в целом аналогичной.

Всасывание. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для P-gp и изофермента CYP3A4. Ритонавир как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4 может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин как потенциальный индуктор P-gp и изофермента CYP3A4 может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение. V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1,11 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л — 75–89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70–80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20–30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм. Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение. Преимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [¹⁴C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при Cl креатинина примерно 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой почечной недостаточностью легкой степени (Cl креатинина от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в стационарную фазу было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При почечной недостаточности средней тяжести (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с СД2 и почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется.

ИМТ. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65–80 лет), так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети. Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

Раса. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме, по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, афро-американцев и пациентов латиноамериканского и азиатского происхождения. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов — афро-американцев с СД2.

Фармакодинамика

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов — ГПП-1 и ГИП. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности.

Препарат Тражента^® увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение HbA1_c и уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак (ГПН).

Применение линаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию. В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды или пиоглитазон), было доказано статистически значимое снижение HbA1_c (на 0,59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1_c составляло около 8,2%).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета типа 2 (с выраженной гипергликемией). В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA1_c на 2 и 2,8% соответственно (исходное значение HbA1_c составляло 9,9 и 9,8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения −0,8% (95% ДИ: от −1,1 до −0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p<0,0001).

Применение линаглиптина в комбинации с метформином и эмпаглифлозином. В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к гипогликемической терапии комбинацией метформина и эмпаглифлозина (в дозировках 10 и 25 мг), было доказано статистически значимое снижение HbA1_c (на 0,97% для 10 мг эмпаглифлозина и 1,16% для 25 мг эмпаглифлозина соответственно по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1_c составляло от 8,5% и выше).

Побочные действия

Частота нежелательных явлений при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте нежелательных явлений при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,3%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,4%).

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице (НР классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица

Классификация НР по типу и частоте встречаемости

Системно-органный класс	Частота встречаемости	НР
При монотерапии линаглиптином
Нарушeния со стороны иммунной системы	нечасто	гиперчувствительность
Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	нечасто	кашель
Нарушeния со стороны ЖКТ	частота неизвестна	панкреатит
Инфекционные и паразитарные заболевания	нечасто	назофарингит
Лабораторные и инструментальные данные	часто	повышение активности липазы в плазме крови1
	редко	повышение амилазы в плазме крови
При применении линаглиптина с метформином
Нарушeния со стороны иммунной системы	нечасто	гиперчувствительность
Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	нечасто	кашель
Нарушeния со стороны ЖКТ	частота неизвестна	панкреатит
Инфекционные и паразитарные заболевания	нечасто	назофарингит
Лабораторные и инструментальные данные	часто	повышение активности липазы в плазме крови1
	нечасто	повышение амилазы в плазме крови
При применении линаглиптина с производным сульфонилмочевины
Нарушeния со стороны иммунной системы	частота неизвестна	гиперчувствительность
Нарушeния со стороны обмена веществ и питания	частота неизвестна	гипертриглицеридемия
Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	частота неизвестна	кашель
Нарушeния со стороны ЖКТ	частота неизвестна	панкреатит
Инфекционные и паразитарные заболевания	частота неизвестна	назофарингит
Лабораторные и инструментальные данные	часто	повышение активности липазы в плазме крови1
	частота неизвестна	повышение амилазы в плазме крови
При применении линаглиптина с пиоглитазоном
Нарушeния со стороны иммунной системы	нечасто	гиперчувствительность
Нарушeния со стороны обмена веществ и питания	частота неизвестна	гиперлипидемия
Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	частота неизвестна	кашель
Нарушeния со стороны ЖКТ	частота неизвестна	панкреатит
Инфекционные и паразитарные заболевания	частота неизвестна	назофарингит
Лабораторные и инструментальные данные	часто	увеличение массы тела, повышение активности липазы в плазме крови1
	нечасто	повышение амилазы в плазме крови
При применении линаглиптина с инсулином
Нарушeния со стороны иммунной системы	нечасто	гиперчувствительность
Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	нечасто	кашель
Нарушeния со стороны ЖКТ	нечасто	панкреатит, запор
Инфекционные и паразитарные заболевания	нечасто	назофарингит
Лабораторные и инструментальные данные	часто	повышение активности липазы в плазме крови1
	частота неизвестна	повышение амилазы в плазме крови
При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины
Нарушeния со стороны иммунной системы	нечасто	гиперчувствительность
Нарушeния со стороны обмена веществ и питания	очень часто	гипогликемия
Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	частота неизвестна	кашель
Нарушeния со стороны ЖКТ	частота неизвестна	панкреатит
Инфекционные и паразитарные заболевания	частота неизвестна	назофарингит
Лабораторные и инструментальные данные	часто	повышение активности липазы в плазме крови1
	нечасто	повышение амилазы в плазме крови
При применении линаглиптина с метформином и эмпаглифлозином
Нарушeния со стороны иммунной системы	частота неизвестна	гиперчувствительность
Нарушeния со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	частота неизвестна	кашель
Нарушeния со стороны ЖКТ	частота неизвестна	панкреатит
Инфекционные и паразитарные заболевания	частота неизвестна	назофарингит
Лабораторные и инструментальные данные	часто	повышение активности липазы в плазме крови1
	нечасто	повышение амилазы в плазме крови
Постмаркетинговый опыт применения
Нарушeния со стороны иммунной системы	редко	ангионевротический отек, крапивница
Нарушeния со стороны ЖКТ	редко	изъязвление слизистой оболочки полости рта
Нарушeния со стороны кожи и подкожных тканей	нечасто	сыпь
	частота неизвестна	буллезный пемфигоид

¹На основании данных о превышении нормы липазы более чем в три раза, полученных в клинических исследованиях.

Профиль безопасности при применении комбинированной терапии линаглиптином, метформином и пиоглитазоном был сравним с профилем безопасности при применении монотерапии линаглиптином, комбинированной терапии линаглиптином и метформином и комбинированной терапии линаглиптином и пиоглитазоном.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия, например, удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. По 7 табл. в блистере из алюминий/алюминиевой фольги. По 2, 4 или 8 бл. помещают в картонную пачку. По 10 табл. в блистере. По 3 бл. помещают в картонную пачку.

Отпуск

По рецепту.