Внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м).

Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек и общего состояния больного.

Внутривенное введение рекомендуется для пациентов с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Препарат растворяют в 5, 10 или 20 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы и 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, как указано в приведенной ниже таблице, и вводят в течение 3–5 минут либо непосредственно в вену, либо в систему для внутривенного введения, через которую в организм пациента поступает совместимый раствор для внутривенного введения.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии

Приготовленный раствор (см. выше) переносят в инфузионный сосуд с другими совместимыми растворами для внутривенных инфузий (см. ниже) и вводят в течение не менее 30 минут.

	Объем раствора для разведения (мл)	Приблизительный объем полученного раствора (мл)	Приблизительная концентрация цефепима (мг/мл)
Внутривенное введение: 500 мг/флакон	5	5,7	90
1 г/флакон	10	11,4	90
2 г/флакон	10 или 20	12,8 или 22,8	160 или 90

Растворы препарата с концентрацией 1–40 мг/мл совместимы со следующими парентеральными растворами:

-        0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;

-        5% или 10% раствор декстрозы для инъекций;

-        1/6 М раствор натрия лактата для инъекций, раствор 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций;

-        раствор Рингера лактата.

Внутримышечное введение: доза до 1 г (объем <3,1 мл) может быть введена в виде однократной инъекции. Максимальную дозу (2 г/6,2 мл) следует вводить в виде двух инъекций в разные места.

Приготовление раствора для внутримышечного введения

Препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабенами или бензиновым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина, как указано ниже в таблице.

	Объем раствора для разведения (мл)	Приблизительный объем полученного раствора (мл)	Приблизительная концентрация цефепима (мг/мл)
Внутримышечное введение: 500 мг/флакон	1,5	2,2	230
1 г/флакон	3,0	4,4	230

Как и все растворы для парентерального применения, перед введением приготовленные растворы препарата следует проверить на отсутствие видимых механических включений. В противном случае запрещается использовать приготовленный раствор.

Режимы дозирования цефепима зависят от заболевания, массы тела и возраста пациента. Доза для детей не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу для взрослых (2 г в/в, каждые 8 часов). Опыт внутримышечного введения препарата детям ограничен.

Взрослые и дети с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек

Инфекции мочевых путей, легкой и средней тяжести: 500 мг–1 г в/в или в/м каждые 12 часов.

Другие инфекции, легкой и средней тяжести: 1 г в/в или в/м каждые 12 часов.

Тяжелые инфекции: 2 г в/в каждые 12 часов.

Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции: 2 г в/в каждые 8 часов.

Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; при тяжелых инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение.

В случае лечения фебрильной нейтропении обычная продолжительность лечения составляет 7 дней или до исчезновения нейтропении.

Профилактика инфекций при проведении хирургических операций

За 60 минут до начала хирургической операции вводят 2 г препарата внутривенно в виде инфузии, в течение 30 минут. Сразу после окончания инфузии пациенту вводят 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола готовят в соответствии с инструкцией по его применению. Вследствие фармацевтической несовместимости метронидазола и цефепима их не следует смешивать в одном сосуде. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение цефепима в той же дозе с последующим введением метронидазола.

Дети от 2 месяцев с массой тела до 40 кг

При инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней. В случае тяжелых инфекций — каждые 8 часов.

Пациентам с фебрильной нейтропенией, септицемией, бактериальным менингитом следует вводить 50 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы цефепима с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата с мочой. Режим дозирования зависит от степени нарушения функции почек, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов.

При легкой или средней степени тяжести нарушения функции почек начальная доза препарата такая же, как при нормальной функции почек.

Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима в зависимости от клиренса креатинина представлены в таблице ниже.

Клиренс креатинина для женщин рассчитывают по той же формуле, используя фактор 0,85.

Клиренс креатинина (мг/мл)	Рекомендуемые поддерживающие дозы
>60	(Обычная доза, корректировки дозы не требуется)
500 мг каждые 12 ч	1 г каждые 12 ч	2 г каждые 12 ч	2 г каждые 8 ч
30–60	500 мг каждые 24 ч	1 г каждые 24 ч	2 г каждые 24 ч	2 г каждые 12 ч
11–29	500 мг каждые 24 ч	500 мг каждые 24 ч	1 г каждые 24 ч	2 г каждые 24 ч
≤10	250 мг каждые 24 ч	250 мг каждые 24 ч	500 мг каждые 24 ч	1 г каждые 24 ч
Пациенты на гемодиализе*	500 мг каждые 24 ч	500 мг каждые 24 ч	500 мг каждые 24 ч	1 г каждые 24 ч

* Для пациентов на гемодиализе рекомендуется: 1 г первый день лечения и затем по 500 мг в день при всех инфекциях, за исключением фебрильной нейтропении, где доза составляет 1 г в день. В дни гемодиализа препарат следует вводить по окончании диализа. По возможности препарат следует вводить в одно и то же время ежедневно, в течение курса лечения.

При гемодиализе в течение 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% введенной дозы препарата.

При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно использовать в исходных рекомендованных дозах 500 мг, 1 г или 2 г, в зависимости от тяжести инфекции, с интервалами между введениями — 48 часов.

Дети с нарушением функции почек

Детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями, как указано выше в таблице.

Клиренс креатинина вычисляется по следующим формулам:

или

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Цефепима гидрохлорида моногидрат — 0,5946 г, 1,1892 г

(в пересчете на цефепим — 0,5 г, 1 г);

Вспомогательное вещество:

Аргинин.

-        Гиперчувствительность к любому компоненту препарата, а также цефалоспориновым, пенициллиновым и другим бета‑лактамным антибиотикам;

-        детский возраст до 2‑х месяцев.

С осторожностью

Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (особенно колит), почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

Описание лекарственной формы

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, гигроскопичен.

Фармакокинетика

Средние концентрации цефепима в плазме крови взрослых здоровых мужчин в различные сроки после однократного внутривенного введения в течение 30 минут до 12 часов и максимальная концентрация (C_max) приведены ниже в таблице.

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутривенного введения

Доза цефепима	0,5 ч	1 ч	2 ч	4 ч	8 ч	12 ч	Cmax (мкг/мл)
500 мг в/в	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2	39,1 ± 3,5
1 г в/в	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6	81,7 ± 5,1
2 г в/в	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1	163,9 ± 25,3

После внутримышечного введения цефепим всасывается полностью.

C_max и время достижения максимальной концентрации (T_max) после однократного внутримышечного введения приведены ниже в таблице.

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутримышечного введения

Доза цефепима	0,5 ч	1 ч	2 ч	4 ч	8 ч	12 ч	Cmax (мкг/мл)	Tmax (ч)
500 мг в/м	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7	13,9 ± 3,4	1,4 ± 0,9
1 г в/м	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4	29,6 ± 4,4	1,6 ± 0,4
2 г в/м	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3	57,5 ± 9,5	1,5 ± 0,4

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре.

Связывание цефепима с белками сыворотки крови составляет в среднем 16,4% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Цефепим метаболизируется в N‑метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N‑метилпирролидина.

Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N‑метилпирролидина, около 6,8% оксида N‑метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима.

После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения цефепима из организма составляет в среднем около 2 часов. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин.

При внутривенном ведении цефепима здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 9 дней кумуляции препарата не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Период полувыведения из организма при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатинина. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, период полувыведения составляет в среднем 13 часов при гемодиализе и 19 часов при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушенной функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Коррекции дозы для таких больных не требуется.

Пациенты старше 65 лет

После однократного внутривенного введения 1 г цефепима здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение площади под кривой зависимости «концентрация–время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушенной функции почек пациентам старшего возраста требуется коррекция дозы.

Дети

Фармакокинетика цефепима исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения цефепима (каждые 8–12 часов, в течение не менее 48 часов).

После однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 часа. Выведение цефепима в неизмененном виде почками составляло 60,4% от введенной дозы, а почечный клиренс — в среднем 2,0 мл/мин/кг. После многократного внутривенного введения концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии, а также другие фармакокинетические параметры не отличались от таковых после однократного введения. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и объем распределения, с учетом поправки на массу тела.

После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась в среднем за 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрации цефепима в плазме крови составляли в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составляла в среднем 82%.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей с бактериальным менингитом

Время (часы) после введения	Концентрация в плазме (мкг/мл)**	Концентрация в СМЖ (мкг/мл)**	Отношение концентраций в СМЖ/плазма крови**
0,5	67,1 ± 51,2	5,7 ± 0,14	0,12 ± 0,14
1	44,1 ± 7,8	4,3 ± 1,5	0,10 ± 0,04
2	23,9 ± 12,9	3,6 ± 2,0	0,17 ± 0,09
4	11,7 ± 15,7	4,2 ± 1,1	0,87 ± 0,56
8	4,9 ± 5,9	3,3 ± 2,8	1,02 ± 0,64

** Возраст пациентов от 3,1 месяца до 12 лет, средний возраст: 3 года. Доза цефепима 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часов. Концентрации в плазме и СМЖ определялись в конце введения на 2 или 3 день лечения цефепимом.

Фармакодинамика

Цефепим является цефалоспориновым антибиотиком широкого спектра действия. Цефепим подавляет синтез белков клеточной стенки бактерий, обладает широким спектром бактерицидного действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам третьего поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством бета‑лактамаз, он имеет низкое сродство к бета‑лактамазам и быстро проникает в клетки грамотрицательных бактерий. Доказано, что цефепим обладает очень высоким сродством к пенициллинсвязывающему белку (ПСБ) типа 3, высоким сродством — к ПСБ типа 2 и умеренным сродством — к ПСБ типов 1а и 1б. Цефепим оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра бактерий.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов

Грамположительные аэробы:

-        Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета‑лактамазу);

-        Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета‑лактамазу);

-        другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus;

-        Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A);

-        Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B);

-        Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл);

-        другие бета‑гемолитические Streptococcus spp. (группы C, G, F), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus spp. группы Viridans.

Примечание: большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Грамотрицательные аэробы:

-        Acinetobacter calcoaceticus (подштамм anitratus, lwofii);

-        Aeromonas hydrophila;

-        Capnocytophaga spp.;

-        Citrobacter spp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Campylobacter jejuni;

-        Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii;

-        Escherichia coli;

-        Gardnerella vaginalis;

-        Haemophilus ducreyi;

-        Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета‑лактамазу);

-        Haemophilus parainfluenzae;

-        Hafnia alvei;

-        Klebsiella spp., включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae;

-        Legionella spp.;

-        Morganella morganii;

-        Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета‑лактамазу);

-        Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета‑лактамазу);

-        Neisseria meningitidis;

-        Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans);

-        Proteus spp., включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris;

-        Providencia spp., включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii;

-        Pseudomonas spp., включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri;

-        Salmonella spp.;

-        Serratia, включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens;

-        Shigella spp.;

-        Yersinia enterocolitica.

Примечание: цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia.

Анаэробы:

-        Bacteroides spp.;

-        Clostridium perfringens;

-        Fusobacterium spp.;

-        Mobiluncus spp.;

-        Peptostreptococcus spp.;

-        Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus);

-        Veillonella spp.

Примечание: цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Побочные действия

Наиболее часто отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции.

Ниже перечислены побочные эффекты по органам и системам в соответствии с их частотой: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%) редко (≥0,01% и <0,1%), частота неизвестна (нет данных о частоте развития данного побочного эффекта).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальные инфекции.

Редко: кандидозы.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: высыпания на коже.

Нечасто: эритема, крапивница, зуд.

Редко: анафилактические реакции.

Частота неизвестна: анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль.

Редко: судороги, парестезии, дисгевзии, головокружение.

Частота неизвестна — пострегистрационный опыт: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус.

Несмотря на то, что большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали цефепим в дозах, выше рекомендованных, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности.

Нарушения со стороны сосудов

Редко: вазодилатация.

Частота неизвестна: кровотечения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея.

Нечасто: тошнота, рвота, колит (включая псевдомембранозный колит).

Редко: абдоминальные боли, запор.

Частота неизвестна: нарушения пищеварения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: почечная недостаточность, токсическая нефропатия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: флебит в месте введения, боль в месте введения.

Нечасто: повышение температуры и воспаление в месте введения.

Редко: озноб.

Прочие

Редко: генитальный зуд, изменение вкуса, вагинит, эритема, ложноположительная проба Кумбса без гемолиза.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени.

Нечасто: повышение азота мочевины крови, креатинина сыворотки, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения.

Частота неизвестна: апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Симптомы

Симптомы

Энцефалопатия (спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонические судороги, повышенная нервно-мышечная возбудимость.

Лечение

Симптоматическое, в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, показан гемодиализ.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 0,5 г, 1 г.

По 0,5 г и 1 г действующего вещества во флаконы бесцветного стекла 1‑го гидролитического класса вместимостью 10 мл или 20 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатыми колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными алюминиевыми с цветными пластмассовыми крышками.

1, 10 флаконов с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

50 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

Упаковка с растворителем:

-        «Вода для инъекций растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций» в стеклянных ампулах по 5 мл

или

-        «Натрия хлорид растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций 0,9%» в стеклянных ампулах по 5 мл.

1 флакон с препаратом, 1 или 2 ампулы с растворителем помещают в контурные ячейковые упаковки.

1 контурную ячейковую упаковку с инструкцией по применению и скарификатором ампульным помещают в пачку из картона.

При использовании ампул с кольцом излома или с надрезом и точкой скарификатор ампульный не вкладывают.

Отпуск

Отпускают по рецепту.