Lerkamen 10

Лерканидипин

На одну таблетку:

Ядро:

Действующее вещество:

Лерканидипина гидрохлорид — 10,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип PH‑101), карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон К‑30, магния стеарат;

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза, тальк, титана диоксид, макрогол 6000, краситель железа оксид желтый.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до светло-желтого цвета с риской на одной стороне.

Вид на изломе: светло-желтого цвета.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1,5–3 ч и составляет 3,3 ± 2,09 нг/мл и 7,66 ± 5,90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина, соответственно.

Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения максимальной концентрации (TC_max), одинаковый период полувыведения (T_1/2); значения C_max и площади под кривой — «концентрация-время» (AUC) в 1,2 раза выше для (-)‑S энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в условиях in vivo не наблюдалось.

В связи со значительным метаболизмом при «первичном прохождении» через печень, абсолютная биодоступность лерканидипина у пациентов при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%; в то же время при приеме лерканидипина здоровыми добровольцами натощак биодоступность уменьшается на 1/3.

При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза. В связи с этим, препарат Леркамен^® 10 следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связь с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат в основном превращается в неактивные метаболиты.

Исследования «in vitro» с микросомами печени человека показали, что лерканидипин в некоторой степени ингибирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих максимальные плазменные концентрации после приема дозы 20 мг.

Более того, исследования лекарственных взаимодействий у людей показали, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирование биотрансформации лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A4 и CYP2D6 при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается.

Выведение

Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками. Среднее значение Т_1/2 составляет 8–10 ч. Длительность терапевтического действия (24 ч) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг C_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC — в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующее насыщение при «первичном прохождении» через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с увеличением принятой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов, проходящих гемодиализ, концентрация лерканидипина в плазме крови увеличивается примерно на 70%.

Нарушение функции печени

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд‑Пью) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не проводились. Вероятно, что системная биодоступность лерканидипина при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Лерканидипин является селективным блокатором «медленных» кальциевых каналов, производное дигидропиридина, ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов.

Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление. Несмотря на относительно короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)R‑ и (-)Б‑энантиомеров.

Антигипертензивный эффект лерканидипина, так же, как и других асимметричных производных 1,4‑дигидропиридина, прежде всего, обусловлен S‑энантиомером.

Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10–20 мг в сутки оценивалась у пациентов с артериальной гипертензией в двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях (лерканидипин получали 1200 пациентов, плацебо 603 пациента), а также в исследованиях с активным контролем и неконтролируемых длительных клинических исследованиях у 3676 пациентов с артериальной гипертензией.

Большинство клинических исследований проведено у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (включая пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), лерканидипин назначался в монотерапии или в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками или бета‑адреноблокаторами. В небольшом рандомизированном, неконтролируемом исследовании у 25 пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое артериальное давление (АД) 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) артериальное давление нормализовалось у 40% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 20 мг 1 раз в сутки и у 56% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 мг два раза в сутки. В двойном слепом, рандомизированном, плацебо контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией на фоне приема лерканидипина систолическое артериальное давление эффективно снизилось со средних исходных значений 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Педиатрическая популяция

Клинических исследований в педиатрической популяции не проводилось.

Артериальная гипертензия I–II степени у взрослых пациентов.

-        Повышенная чувствительность к лерканидипину, другим производным дигидропиридинового ряда или любому компоненту препарата;

-        застойная сердечная недостаточность без лечения; нестабильная стенокардия;

-        обструкция выносящего тракта левого желудочка;

-        острый инфаркт миокарда и в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;

-        тяжелая печеночная недостаточность;

-        тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на диализе;

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

-        возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

-        одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин); с циклоспорином; одновременное применение с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

С осторожностью

-        Синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);

-        дисфункция левого желудочка сердца;

-        ишемическая болезнь сердца;

-        нарушения функции печени средней степени тяжести;

-        нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;

-        перитонеальный диализ;

-        одновременное применение с индукторами/субстратами изофермента CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;

-        хроническая сердечная недостаточность;

-        пожилой возраст.

Беременность

Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но таковые наблюдались при применении других производных дигидропиридинов. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста без использования контрацепции.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции лерканидипина/его метаболитов в материнское молоко у человека отсутствуют. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Лерканидипин противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов у единичных пациентов были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов «медленных» кальциевых каналов.

Внутрь по 10 мг (1 таблетка препарата Леркамен^® 10) 1 раз в сутки не менее чем за 15 минут до еды, предпочтительно утром, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом, доза может быть увеличена до 20 мг (2 таблетки препарата Леркамен^® 10 или 1 таблетка препарата Леркамен^® 20). Терапевтическая доза подбирается постепенно, так как максимальное антигипертензивное действие развивается приблизительно через 2 недели после начала приема препарата.

Поскольку дозозависимая кривая имеет форму плато при назначении от 20 до 30 мг лерканидипина, маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с повышением дозы, в то же время повышается риск возникновения нежелательных реакций. Препарат Леркамен^® 10 не следует принимать одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

При недостаточной эффективности монотерапии препарат Леркамен^® 10 можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами, такими как бета‑адреноблокаторы (атенолол), диуретики (гидрохлоротиазид) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл).

Применение у пожилых пациентов

Фармакокинетический профиль и данные клинических исследований показывают, что у пожилых пациентов коррекции дозы препарата Леркамен^® 10 не требуется. Однако следует соблюдать осторожность на начальном этапе лечения препаратом Леркамен^® 10 у пожилых пациентов.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Леркамен^® 10 у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

При применении препарата Леркамен^® 10 у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность.

Хотя обычно рекомендуемая доза 10 мг в сутки переносится хорошо в этих подгруппах, увеличение дозы до 20 мг в сутки следует проводить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени и может потребоваться коррекция (снижение) дозы.

При печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести и почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на диализе применение препарата Леркамен^® 10 противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»).

Обзор профиля безопасности

Безопасность лерканидипина 10–20 мг один раз в сутки оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (группа лерканидипина — 1200 пациентов, группа плацебо — 603 пациента), а также в контролируемых и неконтролируемых продолжительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения являются следующие: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Табличное резюме нежелательных реакций

В приведенной ниже таблице нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения, для которых существует обоснованная причинно-следственная связь, перечислены в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA (Медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности) и частотой их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000) и частота не установлена (по имеющимся данным невозможна оценка частоты возникновения). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Системно-органный класс MedDRA	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение	Сонливость, синкопальное состояние
Нарушения со стороны сердца	Тахикардия, сердцебиение		Стенокардия	Инфаркт миокарда; Увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов у пациентов со стенокардией
Нарушения со стороны сосудов	Приливы	Артериальная гипотензия	Рвота, диарея	Гиперплазия десен 1, мутный перитонеальный экссудат 1
Желудочно-кишечные нарушения		Диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей				Увеличение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови 1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожная сыпь, кожный зуд	Крапивница	Ангионевротический отек 1
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани		Миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Полиурия	Учащенное мочеиспускание
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферические отеки	Астения, повышенная утомляемость	Боль в груди

¹ Нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом постмаркетинговом опыте.

Описание отдельных нежелательных реакций

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков составила 0,9% при приеме лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0,83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования, в т. ч. в долгосрочные.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы и липидов в плазме крови.

Одновременное применение противопоказано

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Поэтому ингибиторы этого изофермента при одновременном применении могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина.

Было показано, что одновременное применение с ингибитором CYP3A4 кетоконазолом, повышает концентрацию лерканидипина в плазме крови (15‑кратное увеличение AUC и 8‑кратное увеличение C_max для S‑энантиомера лерканидипина).

Противопоказано одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин) (см. раздел «Противопоказания»).

Циклоспорин

После одновременного применения наблюдались повышенные концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина. Исследование у молодых здоровых добровольцев показало, что при приеме циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина плазменные уровни лерканидипина не изменялись, в то время как AUC циклоспорина увеличилась на 27%. Однако одновременный прием лерканидипина с циклоспорином вызвал 3‑х кратное увеличение концентрации лерканидипина в плазме крови и повышение AUC циклоспорина на 21%.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Лерканидипин не следует принимать одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, т. к. одновременный прием может привести к увеличению системной биодоступности препарата и усилению антигипертензивного действия (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

Лерканидипин следует с осторожностью назначать одновременно с индукторами CYP3A4, такими как, противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. В случае необходимости совместного применения необходим более частый, чем обычно, контроль АД (см. раздел «С осторожностью»).

Этанол (алкоголь)

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина. При приеме сосудорасширяющих гипотензивных препаратов следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать их действие (см. раздел «С осторожностью»).

Одновременное применение требует осторожности (включая корректировку дозы)

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, хинидин, антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол) (см. раздел «С осторожностью»).

Мидазолам

При одновременном приеме внутрь лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом (субстрат CYP3A4) у здоровых добровольцев пожилого возраста увеличивается абсорбция лерканидипина (приблизительно на 40%) и замедляется скорость абсорбции (увеличение TC_max увеличивается с 1,75 ч до 3 ч). Концентрация мидазолама в крови при этом не изменялась.

Метопролол

При одновременном применении лерканидипина с метопрололом (бета‑адреноблокатор, который в основном метаболизируется в печени [субстрат CYP2D6]) биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, вызванным бета‑адреноблокаторами, и может встречаться при одновременном применении лерканидипина с другими препаратами этого класса. Поэтому лерканидипин можно безопасно применять одновременно c бета‑адреноблокаторами, однако при данной комбинации может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта.

Дигоксин

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета‑метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение C_max (максимальная концентрация в плазме крови) для дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Пациенты, одновременно принимающие дигоксин и лерканидипин, должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков дигиталисной интоксикации.

Прочие лекарственные взаимодействия

Флуоксетин

В исследовании одновременное применение лерканидипина с флуоксетином (ингибитор CYP2D6 и CYP3A4) у добровольцев пожилого возраста (средний возраст 65 ± 7 лет) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (в дозе 800 мг в сутки) не вызывало значимых изменений концентрации лерканидипина в плазме крови (увеличение C_max и AUC в среднем на 11%). Но при более высоких дозах циметидина необходимо соблюдать осторожность, поскольку могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

Симвастатин

При повторном одновременном приеме лерканидипина в дозе 20 мг и симвастатина в дозе 40 мг AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC для симвастатина увеличивалась на 56%, а величина AUC для его активного метаболита (Р‑гидроксикислоты) — на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. При приеме препарата в разное время суток (лерканидипин — утром, симвастатин — вечером) нежелательное взаимодействие не ожидается.

Варфарин

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и варфарина у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики варфарина не наблюдалось.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин может применяться одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные препараты, влияющие на артериальное давление

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приеме лерканидипина c альфа‑адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Напротив, снижение антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с глюкокортикостероидами.

В постмаркетинговом опыте применения лерканидипина сообщалось о случаях передозировке в диапазоне от 30–40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке самоубийства.

Симптомы

Как и в случае с другими дигидропиридиновыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна, что сопровождается развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки лерканидипина, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, подъем нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы функции сердечно-сосудистой системы пациента с артериальной гипотензией контролировались как минимум в течение 24 ч. Поскольку лерканидипин имеет высокую степень связывания с белками, диализ не эффективен.

Пациенты с умеренной или тяжелой передозировкой должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг.

По 7, 14 или 15 таблеток в блистер [непрозрачная ПВХ‑пленка/фольга алюминиевая].

По 1 (по 7 или 14 таблеток), 2 (по 14 таблеток), 4 (по 15 таблеток), 6 (по 15 таблеток) блистеров с инструкцией по применению препарата в картонной пачке.

Отпускают по рецепту.

Производитель

Берлин‑Хеми АГ

Темпельхофер Вег 83, 12347 Берлин, Германия

Выпускающий контроль

Берлин‑Хеми АГ

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия

По лицензии «RECORDATI»

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Берлин‑Хеми/А.Менарини», Россия

123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б

Тел.: (495) 785‑01‑00

Факс: (495) 785‑01‑01

3 года

При температуре не выше 30 °C