Внутрь.

Инструкция по приготовлению суспензии: к содержимому одного флакона с порошком для приготовления суспензии добавляют 24 мл воды (до метки) и тщательно взбалтывают до получения однородной суспензии. Объем полученной суспензии составит около 35 мл, что превышает номинальный объем приблизительно на 5 мл. Это предусмотрено для компенсации неизбежных потерь суспензии при дозировании препарата. Перед каждым применением взбалтывать.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза препарата Дифлюкан^® зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

1.      При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Дифлюкан^® в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

2.      При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 11–24 мес при кокцидиоидомикозе, 2–17 мес — при паракокцидиоидомикозе, 1–16 мес — при споротрихозе и 3–17 мес — при гистоплазмозе.

3.      При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии — 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение слизистого кандидоза

–      При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200–400 мг в первый день, последующая доза: 100–200 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

–      При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанным с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

–      При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сут при длительности лечения 7–21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

–      При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50–100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

–      При кандидозе пищевода насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующая доза: 100–200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

–      Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

–      Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

–      При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня — всего 3 дозы (в 1‑й, 4‑й и 7‑й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

Лечение дерматомикозов

–      При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2–4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.

–      При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300–400 мг один раз в неделю в течение 1–3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2–4 недель.

4.      При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3–6 мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

5.      Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза препарата Дифлюкан^® составляет 200–400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Дифлюкан^® применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Дифлюкан^® применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Дифлюкан^® составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг/сут.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза препарата Дифлюкан^® составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности Дифлюкан^® применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
>50 ≤50 (без диализа) Гемодиализ	100% 50% 100% после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

1 мл готовой суспензии содержит:

Действующее вещество

Флуконазол 10,00 мг или 40,00 мг соответственно.

Вспомогательные вещества

Лимонная кислота 4,21 мг/4,21 мг, натрия бензоат 2,38 мг/2,38 мг, камедь ксантановая 2,01 мг/2,01 мг, титана диоксид (E171) 0,98 мг/0,98 мг, сахароза 576,27 мг/546,26 мг, кремния диоксид коллоидный 0,98 мг/0,98 мг, натрия цитрата дигидрат 3,17 мг/3,17 мг, ароматизатор апельсиновый* 10,00 мг/10,00 мг.

* содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.

–      Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой.

–      Одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

–      Одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

–      Непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

–      Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

–      Печеночная недостаточность.

–      Почечная недостаточность.

–      Появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями.

–      Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.

–      Потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Описание лекарственной формы

Белый или почти белый порошок с желтым оттенком с характерным апельсиновым запахом.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (C_max) через 0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4–5‑му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1‑й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2‑му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови — низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7‑й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема 100 мг флуконазола в форме капсулы и суспензии (полоскание, сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала таковую после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC (0–96)) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при использовании двух лекарственных форм не выявлено.

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг препарата Дифлюкан^®. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Возраст	Доза (мг/кг)	Период полувыведения (час)	Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) (мкг•ч/мл)
9 месяцев – 13 лет	Однократно — внутрь 2 мг/кг	25,0	94,7
9 месяцев – 13 лет	Однократно — внутрь 8 мг/кг	19,5	362,5
Средний возраст 7 лет	Многократно — внутрь 3 мг/кг	15,5	41,6

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, C_max достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и C_max.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом P₄₅₀ реакции деметилирования 14‑альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14‑альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома P₄₅₀ грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома P₄₅₀ млекопитающих.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P₄₅₀. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

В исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных микозов, обусловленных грибком рода Candida. В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1 между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на терапию. Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Микробиология

Флуконазол продемонстрировал противогрибковую активность in vitro в отношении распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei имеет природную устойчивость к воздействию флуконазола. МИК и эпидемиологическое пороговое значение EUCAST (ECOFF) флуконазола для C. guilliermondii выше, чем для C. albicans. Недавно появившиеся виды грибка C. auris относительно устойчивы к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемических плесневых грибков Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

У обычно восприимчивых видов Candida наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ‑связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам.

Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida, отличными от C. albicans, которые часто обладают пониженной восприимчивостью (C. glabrata) или резистентностью к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Пограничные значения чувствительности

Пограничные значения чувствительности (согласно EUCAST)

Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам — подкомитет по определению чувствительности микроорганизмов к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document»); Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам — подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам, (документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации значений МИК»). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.

Противо-грибковые препараты	Границы чувствительности, которые зависят от вида возбудителя (Ч ≤/Р>) в мг/л						Границы чувствительности, которые не зависят от видаА Ч ≤/Р > в мг/л
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	2/4	0,001/16*	—	2/4	2/4	2/4

Ч — чувствительный; Р — резистентный.

^А — границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для организмов, которые не имеют специфического пограничного значения.

Прочерк — не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

* Весь C. glabrata относится к I категории. МИК против C. glabrata следует интерпретировать как резистентные, если они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤0,001 мг/л) предназначена просто для того, чтобы избежать ошибочной классификации штаммов «I» как штаммов «S».

I — Чувствительный, с повышенным воздействием: микроорганизм классифицируется как Чувствительный, с повышенным воздействием, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку воздействие агента увеличивается за счет корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Пограничные значения чувствительности согласно критериям ИКЛС

Пограничные значения чувствительности к флуконазолу, признанные Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (ИКЛС), указаны в таблице ниже.

Candida Species	Контрольные точки МИК и категории интерпретации (мг/л)
	Чувствительность (Ч)	чДзА	Резистентность (Р)
C. albicans	≤2	4	≥8
C. glabrataБ	–	≤32	≥64
C. kruseiВ	–	–	–
C. parapsilosis	≤2	4	≥8
C. tropicalis	≤2	4	≥8

^А — Чувствительность дозозависимая: Восприимчивость зависит от достижения максимально возможного уровня в крови. Взрослым с нормальной функцией почек и телосложением могут потребоваться дозы флуконазола, превышающие стандартную дозировку (6 мг/кг/день).

^Б — В отношении флуконазола эти рекомендации основаны на обширном опыте лечения слизистых оболочек и инвазивных инфекций, вызванных Candida spp. Если изолят идентифицирован как C. glabrata, а МИК составляет ≤32 мг/л, следует определить, подходит ли флуконазол в конкретном клиническом контексте. В этом случае пациенты должны получать максимальную дозировку флуконазола. Может быть полезна консультация специалиста по выбору режима максимальной дозировки.

^В — Предполагается, что изоляты C. krusei обладают внутренней устойчивостью к флуконазолу, поэтому их МИК не следует интерпретировать с использованием данной шкалы.

Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA (Требования FDA США для USPI)

Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р ИКЛС; хотя не признает терминологию чДз и расценивает эти значения как «промежуточные» (1) (https://www.fda.gov/STIC).

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел «Особые указания»).

Критерии оценки частоты: очень частые ≥10%; частые ≥1% и <10%; нечастые ≥0,1% и <1%; редкие ≥0,01% и <0,1%; очень редкие <0,01%, частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата Дифлюкан^® отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы:

Частые — головная боль; нечастые — головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие — тремор.

Со стороны пищеварительной системы:

Частые — боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые — метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Частые — повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечастые — холестаз, желтуха*, повышение концентрации билирубина; редкие — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов:

Частые — сыпь; нечастые — кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие — эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*:

Редкие — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*:

Анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*:

Редкие — увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: редкие — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Нечастые — миалгия.

Прочие:

Нечастые — слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Дифлюкан^® и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Симптомы

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

По 24,4 г порошка для приготовления суспензии для приема внутрь в пластиковом (ПЭВП) флаконе с завинчивающейся крышкой, предохраняющей от доступа детей и состоящей из внешней (ПЭВП) и внутренней (ПП) частей с прокладкой с полимерным покрытием, а также снабженной пластмассовым кольцом для контроля первого вскрытия.

По одному флакону с пластиковой мерной ложкой и инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия или без него.

Отпуск

Отпускают по рецепту.