Препарат предназначен для приема внутрь.

Как следует принимать препарат Зоэли^®

Таблетки принимают ежедневно в одно и то же время дня независимо от приема пищи в порядке, указанном на упаковке, при необходимости запивая небольшим количеством воды. Следует принимать по одной таблетке в день в течение 28 дней подряд. Прием следует начинать с белых таблеток, содержащих действующие вещества. Белые таблетки, содержащие действующие вещества, принимают в течение первых 24 дней. В течение последующих 4 дней принимают желтые таблетки, не содержащие действующих веществ (плацебо). Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки, независимо от наличия или отсутствия кровотечения «отмены». Кровотечение «отмены» обычно начинается через 2–3 дня после приема последней белой таблетки и может не прекратиться к началу приема таблеток из следующей упаковки. Дополнительная информация представлена в разделе «Особые указания», подраздел «Изменения характера менструаций».

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Данные о применении препарата Зоэли^® у пациенток с почечной недостаточностью отсутствуют, однако влияние почечной недостаточности на выведение номегэстрола ацетата и эстрадиола маловероятно.

Нарушение функции печени

Влияние заболеваний печени на фармакокинетику препарата Зоэли^® не изучалось. Однако поскольку у пациенток с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов, применение препарата Зоэли^® у данной группы пациенток не рекомендуется до нормализации показателей функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность у подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат Зоэли^® не предназначен для детей и подростков до начала менструации.

Как следует начинать прием препарата Зоэли®

В предыдущем цикле гормональные контрацептивы не применялись

Прием таблеток следует начать в первый день менструального цикла женщины (в первый день менструального кровотечения). В этом случае применение дополнительных контрацептивных средств не требуется. Можно начать прием таблеток и со 2–5‑го дня цикла. В таком случае в течение первых 7 дней приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Переход с комбинированного гормонального контрацептива (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Женщине желательно начать прием препарата Зоэли^® на следующий день после приема последней таблетки, содержащей действующие вещества, но не позднее чем на следующий день после завершения обычного интервала между циклами или приема таблеток плацебо. Если женщина пользовалась вагинальным кольцом или трансдермальным пластырем, то начинать прием препарата Зоэли® желательно в день их удаления, но не позднее, чем в день, когда следовало бы ввести новое кольцо или наклеить очередной пластырь.

Переход с препаратов, содержащих только гестаген (таблетки, имплантаты, инъекционные формы или гормоно-содержащие внутриматочные системы (ВМС))

Женщина может в любой день прекратить прием таблеток, содержащих только гестаген, и на следующий день начать прием препарата Зоэли^®. Имплантат или ВМС можно удалить в любой день. В таком случае прием препарата Зоэли^® следует начать в день их удаления. Если женщина получала инъекции, то прием препарата Зоэли^® начинают в день, когда следовало произвести очередную инъекцию. Во всех этих случаях женщине следует рекомендовать дополнительно пользоваться барьерным методом контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток, содержащих действующие вещества.

После аборта в первом триместре беременности

Женщина может начать прием препарата сразу же. В этом случае нет необходимости в дополнительном методе контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре беременности

Для кормящих грудью женщин см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

При отсутствии грудного вскармливания прием препарата можно начать между 21‑м и 28‑м днем после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приема препарата женщине следует рекомендовать применять дополнительный барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если после родов или аборта уже были половые контакты, перед началом приема препарата Зоэли^® необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.

При возобновлении приема препарата Зоэли^® необходимо принимать во внимание повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. раздел «Особые указания»).

Что делать в случае пропуска таблеток

Приведенные ниже рекомендации касаются только пропуска приема белых таблеток, содержащих действующие вещества.

Если женщина принимает очередную таблетку с опозданием менее 24 ч, то контрацептивный эффект не снижается. Женщине следует принять таблетку как можно скорее после того, как она об этом вспомнит. Последующие таблетки необходимо принимать в обычное время.

Если женщина принимает таблетку, содержащую действующие вещества, с опозданием на 24 ч и более, то контрацептивный эффект может снизиться. При пропуске приема таблеток целесообразно выполнять два правила:

1.      Чтобы добиться адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, белые таблетки, содержащие действующие вещества, необходимо принимать в течение по крайней мере 7 дней подряд.

2.      Чем больше пропущено белых таблеток, содержащих действующие вещества, и ближе время приема 4 желтых таблеток плацебо, тем выше риск наступления беременности.

Дни 1–7

Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если ей придется принять одновременно две таблетки. Затем таблетки следует принимать как обычно. Кроме того, в течение первой недели непрерывного приема белых таблеток необходимо пользоваться барьерным методом контрацепции, таким как презерватив. Если в течение предыдущих 7 дней имел место половой акт, то следует учитывать возможность наступления беременности.

Дни 8–17

Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если ей придется принять одновременно две таблетки. Затем таблетки следует принимать как обычно. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней, предшествующих дню пропуска первой таблетки, нет необходимости применять дополнительные контрацептивные меры. Тем не менее, если женщина пропустила прием более 1 таблетки, ей следует рекомендовать применять дополнительные контрацептивные меры до тех пор, пока она не завершит 7‑дневный период непрерывного приема белых таблеток.

Дни 18–24

Риск снижения контрацептивного эффекта крайне велик из‑за приближения начала фазы приема желтых таблеток плацебо. Однако изменение схемы приема таблеток позволяет избежать снижения контрацептивного действия. Если следовать одному из двух указанных ниже вариантов, необходимость в применении дополнительных контрацептивных мер отсутствует, при условии, что в течение 7 дней, предшествующих дню пропуска первой таблетки, женщина принимала все таблетки правильно. В ином случае ей необходимо следовать первому из этих двух вариантов, а также применять дополнительные контрацептивные меры в течение следующих 7 дней.

1.      Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если ей придется принять одновременно две таблетки. Затем таблетки следует принимать как обычно до тех пор, пока не закончатся таблетки, содержащие действующие вещества. 4 таблетки плацебо из последнего ряда блистера следует выбросить. Следует сразу начать прием таблеток из другого блистера. Наступление у женщины кровотечения «отмены» до окончания приема таблеток с действующими веществами из второго блистера маловероятно, но в дни приема таблеток у нее могут наблюдаться «прорывные» кровотечения или «мажущие» выделения.

2.      Женщине можно также рекомендовать прекратить прием таблеток, содержащих действующие вещества, из текущего блистера. Затем она должна принимать таблетки плацебо из последнего ряда в течение максимум 3 дней так, чтобы общее количество таблеток плацебо и пропущенных белых таблеток, содержащих действующие вещества, было не более 4, а затем продолжить прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и в дальнейшем у нее отсутствует кровотечение «отмены» в период приема таблеток плацебо, то следует учитывать возможность наступления беременности.

Если женщина не уверена в числе пропущенных таблеток или их цвете и, соответственно, не знает, какие рекомендации ей следует выполнять, то необходимо пользоваться барьерным методом контрацепции до того момента, как женщина примет в течение 7 последовательных дней белые таблетки.

Если пропущен прием желтых таблеток плацебо

Контрацептивный эффект не снижен. Женщина может не принимать желтые таблетки из последнего (четвертого) ряда блистера. Однако пропущенные таблетки следует выбросить, чтобы избежать непреднамеренного увеличения длительности фазы плацебо.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае желудочно-кишечных расстройств (например, рвоты или диареи) всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует прибегнуть к дополнительным мерам контрацепции.

Если рвота возникает в течение 3–4 ч после приема таблетки, то ее прием следует считать пропущенным, и необходимо как можно скорее принять новую таблетку. Если это возможно, новую таблетку следует принять в течение 24 ч от обычного времени приема таблетки. Следующую таблетку следует принять в обычное время. Если с момента приема последней таблетки прошло 24 ч или более, то необходимо выполнять рекомендации при пропуске приема таблеток (см. «Что делать в случае пропуска таблеток»). Если женщина не хочет менять обычную схему приема таблеток, то она должна принять дополнительно белую таблетку (или таблетки) из другой упаковки.

Как сдвинуть или отсрочить наступление менструальноподобного кровотечения

Чтобы отсрочить наступление менструальноподобного кровотечения, женщине следует продолжать прием белых таблеток из другой упаковки без приема желтых таблеток. Белые таблетки из второй упаковки можно продолжать принимать до тех пор, пока они не закончатся. После завершения приема желтых таблеток из второй упаковки необходимо возобновить прием препарата Зоэли^® по обычной схеме. При удлиненной схеме приема препарата могут наблюдаться «прорывные» кровотечения или «мажущие» выделения.

Для того, чтобы сместить день начала менструальноподобного кровотечения на другой день, можно сократить фазу приема желтых таблеток плацебо (максимальная длительность приема желтых таблеток плацебо — 4 дня). Чем короче перерыв, тем выше риск отсутствия менструальноподобного кровотечения «отмены» и возникновения «прорывных» кровотечений или «мажущих» кровянистых выделений во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае отсроченного наступления менструальноподобного кровотечения).

Для таблеток, содержащих действующие вещества

1 белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества:

Номегестрола ацетат — 2,50 мг, эстрадиола гемигидрат — 1,55 мг (эквивалентно 1,50 мг эстрадиола);

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 57,71 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 14,00 мг, кросповидон — 2,40 мг, тальк — 0,70 мг, магния стеарат — 0,70 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,44 мг;

Пленочная оболочка: Опадрай II белый — 1,6 мг, содержит поливиниловый спирт — 0,64 мг, титана диоксид — 0,40 мг, макрогол‑3350 — 0,32 мг, тальк — 0,24 мг.

Для таблеток, не содержащих действующие вещества (плацебо)

1 желтая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 61,76 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 14,00 мг, кросповидон — 2,40 мг, тальк — 0,70 мг, магния стеарат — 0,70 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,44 мг;

Пленочная оболочка: Опадрай II желтый — 2,4 мг, содержит поливиниловый спирт — 0,96 мг, титана диоксид — 0,58 мг, макрогол‑3350 — 0,48 мг, тальк — 0,36 мг, краситель железа оксид желтый — 0,016 мг, краситель железа оксид черный — 0,00024 мг.

Комбинированные гормональные контрацептивы не следует применять при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. В случае возникновения любого из этих состояний/заболеваний в период применения препарата Зоэли^® следует немедленно прекратить прием препарата.

-        Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу препарата Зоэли^®;

-        наличие или риск возникновения ВТЭ:

·         венозная тромбоэмболия — текущая ВТЭ (на антикоагулянтах) или ВТЭ в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия);

·         выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (АРС) (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

·         серьезные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особые указания»);

·         высокий риск венозной тромбоэмболии из‑за наличия множества факторов риска (см. раздел «Особые указания»);

-        наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

·         артериальная тромбоэмболия — текущая АТЭ, АТЭ в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например, стенокардия);

·         нарушение мозгового кровообращения — текущий инсульт, инсульт в анамнезе или продромальное состояние (например, транзиторная ишемическая атака);

·         выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к АТЭ, например, гипергомоцистеинемия или наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

·         мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

·         высокий риск возникновения АТЭ из‑за наличия множества факторов риска (см. раздел «Особые указания») или одного серьезного фактора риска, например:

o   сахарный диабет с сосудистыми симптомами;

o   тяжелая форма гипертонической болезни;

o   тяжелая дислипопротеинемия;

-        панкреатит с тяжелой гипертриглицеридемией, в том числе в анамнезе;

-        тяжелые заболевания печени, в том числе в анамнезе, до нормализации показателей функции печени;

-        опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в том числе в анамнезе;

-        известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы);

-        менингиома в настоящее время или в анамнезе;

-        установленная или предполагаемая беременность, период грудного вскармливания;

-        дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-        вагинальные кровотечения неясной этиологии.

Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата Зоэли^® у девочек-подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

При наличии любых из перечисленных ниже состояний, заболеваний, факторов риска следует оценить пользу от применения препарата Зоэли^® и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием препарата Зоэли^®. Дополнительная информация содержится в разделе «Особые указания». В случаях ухудшения, обострения или возникновения впервые любого из этих состояний, заболеваний, факторов риска женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения препарата Зоэли^®.

-        Сахарный диабет без поражения сосудов;

-        тяжелая депрессия или наличие этого заболевания в анамнезе;

-        системная красная волчанка;

-        болезнь Крона;

-        язвенный колит;

-        нарушения функции печени;

-        гипертриглицеридемия, в том числе в семейном анамнезе;

-        факторы риска ишемической болезни сердца (ожирение, артериальная гипертензия);

-        наличие в семейном анамнезе ВТЭ, АТЭ у братьев, сестер или у родителей в возрасте <50 лет (см. раздел «Особые указания»);

-        послеродовой период;

-        мигрень без очаговой неврологической симптоматики;

-        не осложненные заболевания клапанов сердца;

-        серповидно-клеточная анемия;

-        наследственный ангионевротический отек;

-        порфирия;

-        отосклероз с нарушением слуха;

-        герпес во время беременности;

-        хорея Сиденгама;

-        возраст старше 35 лет;

-        желтуха и/или зуд, связанные с холестазом;

-        холелитиаз;

-        хлоазма.

Препарат Зоэли^® должен применяться с осторожностью при совместном применении с комбинацией лекарственных препаратов для лечения вирусного гепатита С омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Описание лекарственной формы

Для таблеток, содержащих действующие вещества

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «ne» с двух сторон, цвет ядра на разрезе от белого до почти белого.

Для таблеток, не содержащих действующие вещества (плацебо)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «p» с двух сторон, цвет ядра на разрезе от белого до почти белого.

Фармакокинетика

Номегэстрола ацетат

Абсорбция

Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема максимальная концентрация в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность номегэстрола ацетата.

Распределение

Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97–98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ. Кажущийся объем распределения номегэстрола ацетата в равновесном состоянии составляет 1645 ± 576 л.

Биотрансформация

Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под действием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ печени, в основном CYP3A4 и CYP3A5; также возможно участие в метаболизме изоферментов CYP2C8 и CYP2C19. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму второй фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч.

Элиминация

Период полувыведения (T_1/2) в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). T_1/2 метаболитов не установлен.

Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник. Примерно 80% дозы выводится почками и через кишечник в течение 4 дней. Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает выведение почками.

Линейность

Линейность фармакокинетики в зависимости от дозы отмечалась в диапазоне 0,625–5 мг (оценивалась у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста).

Равновесная концентрация

ГСПГ не оказывает влияния на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесная концентрация достигается через 5 дней. Средняя концентрация в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Максимальная концентрация номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1,5 ч после приема препарата.

Взаимодействия

In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенного индуцирующего или ингибирующего действия на изоферменты цитохрома Р₄₅₀ и не взаимодействует с белком- транспортером гликопротеина Р.

Эстрадиол (Е2)

Абсорбция

Эстрадиол подвергается выраженному метаболизму при «первом прохождении» через печень после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 1%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации обычно выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%), и только 1–2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.

Биотрансформация

Экзогенный эстрадиол активно метаболизируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола сходный. Эстрадиол быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени (в основном в эстрон), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Имеется динамическое равновесие между эстрадиолом, эстроном и эстрон‑сульфатом за счет активности различных ферментов, включая эстрадиолдегидрогеназы, сульфотрансферазы и арил‑сульфатазы. Окисление эстрона и эстрадиола происходит под действием изоферментов цитохрома Р₄₅₀, в основном CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Элиминация

Эстрадиол быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной рециркуляции имеется большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате Т_1/2 эстрадиола, скорректированный с учетом исходного показателя, варьируется в широких пределах и составляет 3,6 ± 1,5 ч после внутривенного введения.

Равновесная концентрация

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови — 50 пг/мл. Данные концентрации эстрадиола соответствуют таковым в начальной и поздней фазах менструального цикла.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика номегэстрола ацетата (первичная цель) после однократного приема внутрь препарата Зоэли^® была сопоставима у здоровых девочек-подростков после наступления менархе и у взрослых женщин. Однако после однократного перорального приема экспозиция эстрадиола (вторичная цель) была на 36% ниже у подростков по сравнению со взрослыми. Клиническая значимость данного результата неизвестна.

Нарушение функции почек

Влияние заболеваний почек на фармакокинетику препарата Зоэли^® не изучалось.

Нарушение функции печени

Влияние заболеваний печени на фармакокинетику препарата Зоэли^® не изучалось. Однако у пациенток с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Этнические группы

Фармакокинетика препарата Зоэли^® у представителей этнических групп специально не изучалась.

Фармакодинамика

Номегэстрола ацетат — это высокоселективный гестаген, являющийся производным естественного стероидного гормона прогестерона. Номегэстрола ацетат имеет выраженное сродство к человеческому рецептору прогестерона, обладает антигонадотропной активностью, антиэстрогенной активностью, опосредованной рецепторами прогестерона, умеренной антиандрогенной активностью и не обладает эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

В состав препарата Зоэли^® входит 17b‑эстрадиол — эстроген, идентичный эндогенному человеческому 17b‑эстрадиолу (Е2). В отличие от этинилэстрадиола, который входит в состав других комбинированных оральных контрацептивов (КОК), Е2 не имеет этинильной группы в 17a положении. При применении препарата Зоэли^® средние концентрации Е2 сопоставимы с таковыми в начальной фолликулярной фазе и поздней фазе желтого тела менструального цикла (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Контрацептивный эффект препарата Зоэли^® обусловлен комбинацией различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение вязкости секрета шейки матки.

В двух рандомизированных открытых сравнительных исследованиях эффективности и безопасности более чем 3200 женщин в возрасте 18–50 лет принимали препарат Зоэли^® в течение 13 последовательных циклов и более чем 1000 женщин принимали комбинацию дроспиренон (3 мг)/этинилэстрадиол (30 мкг) по схеме приема 21/7.

В группе, принимавшей препарат Зоэли^®, об увеличении массы тела сообщалось у 8,6% женщин (в группе сравнения — 5,7%), о нерегулярных кровотечениях «отмены» (преимущественно об отсутствии кровотечения «отмены») сообщалось у 10,5% женщин (в группе сравнения — 0,5%), об акне — у 15,4% женщин (в группе сравнения — 7,9%) (см. раздел «Побочное действие»). Оценка развития акне при приеме препарата Зоэли^® в другом исследовании показала, что у большинства женщин (73,1%) не наблюдалось изменений состояния по сравнению с состоянием до начала лечения, у 16,8% женщин наблюдалось улучшение состояния и у 10,1% женщин было отмечено появление или ухудшение течения акне.

В клиническом исследовании препарата Зоэли^®, проведенном в Европейском Союзе, Азии и Австралии, были рассчитаны следующие показатели индекса Перля для возрастной группы 18–35 лет:

-        неэффективность метода — 0,40 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1,03);

-        неэффективность метода и ошибка пациента — 0,38 (верхняя граница 95% доверительного интервала 0,97).

В клиническом исследовании препарата Зоэли^®, проведенном в Соединенных Штатах Америки, Канаде и Латинской Америке, были рассчитаны следующие показатели индекса Перля для возрастной группы 18–35 лет:

-        неэффективность метода — 1,22 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,18);

-        неэффективность метода и ошибка пациента — 1,16 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,08).

В рандомизированном открытом исследовании 32 женщины получали препарат Зоэли^® на протяжении 6 циклов. После прекращения приема препарата Зоэли^® восстановление овуляции в первые 28 дней после приема последней таблетки наблюдалось у 79% женщин. Фолиевая кислота является важным витамином на ранних сроках беременности. Во время приема препарата Зоэли^® концентрация фолиевой кислоты в плазме крови не изменяется и остается на базовом уровне в течение 6 последовательных месяцев приема препарата.

В рандомизированном открытом сравнительном исследовании продолжительностью 2 года при приеме препарата Зоэли^® женщинами в возрасте 21–35 лет наблюдалось отсутствие клинически значимого эффекта препарата Зоэли^® на минеральную плотность костной ткани.

Было проведено рандомизированное открытое сравнительное многоцентровое исследование для оценки влияния препарата Зоэли^® на параметры свертываемости крови, липидный профиль, метаболизм углеводов, функциональное состояние надпочечников и щитовидной железы, а также на концентрацию андрогенов.

60 женщин в возрасте 18–50 лет принимали препарат Зоэли^® в течение 6 последовательных циклов. В клинических исследованиях было установлено, что при приеме препарата Зоэли^® инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе не изменялись, а также не было выявлено клинически значимых эффектов на метаболизм липидов и гемостаз. Прием препарата Зоэли^® увеличивал концентрации белков-переносчиков тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ). При приеме препарата Зоэли^® незначительно увеличивалась концентрация глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и значительно уменьшались концентрации андростендиона, дегидроэпиандростерона, общего и свободного тестостерона. В клиническом исследовании у группы женщин (n = 32) после 13 циклов приема препарата Зоэли^® не наблюдалось патологических изменений при гистологическом исследовании эндометрия.

Дети

Данные об эффективности и безопасности у подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Доступные фармакокинетические данные описаны в подразделе «Фармакокинетика».

Побочные действия

Безопасность применения препарата Зоэли^® оценивалась в ходе семи многоцентровых клинических исследований продолжительностью до 2‑х лет. В данные исследования были включены 3490 женщин в возрасте 18–50 лет (суммарно 35028 циклов).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в этих клинических исследованиях были акне (15,4%) и нерегулярное кровотечение отмены (9,8%).

При применении КГК наблюдался повышенный риск венозной и артериальной тромбоэмболии, являющейся причиной серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Переносимость препарата Зоэли^® хорошая, профиль безопасности сходен с таковым у других КОК. В таблице перечислены возможные нежелательные реакции, которые были зарегистрированы при применении препарата.

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Зоэли^®, указанные в таблице 1, распределены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) и редко (≥1/10000 и <1/1000).

Таблица 1

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Зоэли^®

Класс система/орган	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения метаболизма и питания			усиление аппетита, задержка жидкости	снижение аппетита
Психические расстройства		снижение либидо, депрессия/снижение настроения, измененное настроение		повышение либидо
Нарушения со стороны нервной системы		мигрень, головная боль		транзиторная ишемическая атака, острое нарушение мозгового кровообращения, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения				непереносимость контактных линз, ощущение сухости в глазах
Нарушения со стороны сосудов			приливы жара	венозная тромбоэмболия
Желудочно- кишечные нарушения		тошнота	вздутие живота	сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей				холецистит, холелитиаз
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	акне 1		гипергидроз, алопеция, зуд, сухая кожа, себорея	хлоазма, гипертрихоз
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани			ощущение тяжести
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	аномальное кровотечение «отмены»	метроррагия, меноррагия, боль в области молочных желез, тазовая боль	гипоменорея, припухлость молочных желез, галакторея, спазм матки, предменструальный синдром, объемное образование в молочной железе, диспареуния, сухость в вульвовагинальной области	вагинальный запах, вульвовагинальный дискомфорт
Общие нарушения и реакции в месте введения			раздражительность, отек	голод
Лабораторные и инструментальные данные		увеличение веса	повышение уровня печеночных ферментов

¹ Акне представляет собой не спонтанно сообщаемое, а запрашиваемое явление, поскольку оценка проводилась при каждом визите в ходе исследования.

Кроме указанных выше нежелательных реакций при применении препарата Зоэли^® сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота возникновения не установлена).

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, принимающих КОК, наблюдается повышенный риск возникновения артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, преходящие ишемические атаки, венозный тромбоз и легочную эмболию; более подробное описание приведено в разделе «Особые указания».

Симптомы

Повторное применение препарата Зоэли^® в дозах, которые в 5 раз превышали рекомендуемые, и однократный прием номегэстрола ацетата в дозах, которые в 40 раз превышали рекомендуемые, не сопровождались нежелательными явлениями.

Симптомы, которые могут возникнуть при передозировке: тошнота, рвота, кровянистые выделения из влагалища. Специфическая терапия отсутствует. Дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг + 1,5 мг.

По 28 таблеток (24 белые таблетки, содержащие действующие вещества, и 4 желтые таблетки плацебо) в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги.

По 1 или 3 блистера вместе с конвертом для блистера (или без него), стикером с днями недели и инструкцией по применению в картонной пачке, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные этикетки контроля первого вскрытия упаковки.

Отпуск

Отпуск по рецепту.