Препарат Прогинова^® содержит только эстроген.

Препарат следует принимать внутрь, по 1 драже 1 раз в сутки, ежедневно, примерно в одно и то же время, в течение 21 дня. Драже принимают целиком, запивая 1 стаканом воды или молока, независимо от приема пищи. После окончания приема драже из упаковки препарата Прогинова^®, следует начинать прием препарата из новой упаковки без перерыва. Перед началом терапии препаратом следует исключить беременность.

У женщин, не получающих ГЗТ, или при переводе женщины с непрерывного режима применения комбинированного препарата для ГЗТ, терапию препаратом Прогинова^® можно начинать в любой день.

При переходе с циклического режима применения препаратов для ГЗТ, прием препарата Прогинова^® следует начинать после завершения курса предыдущей терапии без перерыва. Для женщин без гистерэктомии в анамнезе (с сохраненной маткой) с целью профилактики гиперплазии и рака эндометрия дополнительно должен быть назначен прием гестагена в течение не менее 12–14 дней каждого месяца. Следует применять только гестагены, разрешенные для комбинированной терапии с эстрогенами.

У женщин с гистерэктомией (удаленной маткой), при отсутствии в анамнезе диагностированного эндометриоза, дополнительного применения гестагена не требуется.

Пропуск приема препарата

Если женщина забыла принять препарат Прогинова^® в обычное время, и с момента планируемого приема прошло не более 12 ч, следует принять пропущенную дозу препарата сразу же, как только женщина вспомнит об этом. Следующее драже принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч (интервал с момента приема последнего драже более 36 ч), пропущенную дозу принимать не нужно. Прием препарата Прогинова^® должен быть продолжен на следующий день в обычное время.

Пропуск приема препарата повышает вероятность «прорывного» кровотечения или кровянистых выделений.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы препарата.

Применение препарата в особых клинических группах

Дети и подростки до 18 лет

Препарат Прогинова^® не показан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациентки пожилого возраста

Отсутствуют клинические данные в отношении необходимости коррекции дозы у пожилых женщин. Опыт применения ГЗТ у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Специальных клинических исследований у женщин с печеночной недостаточностью не проводилось. Применение препарата у женщин с заболеваниями печени тяжелой степени противопоказано.

Пациентки с почечной недостаточностью

Специальных клинических исследований у женщин с почечной недостаточностью не проводилось. Имеющиеся клинические данные не указывают на необходимость коррекции дозы у таких пациенток.

1 драже содержит:

Действующее вещество

Эстрадиола валерат микронизированный — 2,000 мг.

Вспомогательные вещества

Лактозы моногидрат — 46,250 мг, крахмал кукурузный — 26,200 мг, повидон К25 — 3,000 мг, тальк — 2,400 мг, магния стеарат — 0,150 мг; сахарная оболочка: сахароза — 33,980 мг, повидон К90 — 0,296 мг, макрогол 6000 — 3,767 мг, кальция карбонат — 14,711 мг, тальк — 7,171 мг, воск горный гликолевый — 0,075 мг.

ГЗТ противопоказана при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска. В случае развития любого из перечисленных далее заболеваний на фоне ГЗТ, прием препарата Прогинова^® следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом:

-       беременность и период грудного вскармливания;

-       вагинальное кровотечение неясного генеза:

-       диагностированный, в анамнезе или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ);

-       диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);

-       нелеченая гиперплазия эндометрия;

-       венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

-       артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (в том числе, транзиторная ишемическая атака, стенокардия);

-       наличие факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (см. раздел «Особые указания»);

-       диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина C, Протеина S, Антитромбина III);

-       опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;

-       острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функциональной пробы печени не нормализовались);

-       выраженная гипертриглицеридемия;

-       гиперчувствительность к эстрадиола валерату и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;

-       непереносимость лактозы, фруктозы; дефицит лактазы; недостаточность сахаразы-изомальтазы; синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

-       порфирия;

-       возраст до 18 лет.

С осторожностью

Препарат Прогинова^® следует применять под тщательным наблюдением врача при наличии (в том числе в анамнезе) любых из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска. Это применимо даже в том случае, если одно из нижеперечисленных заболеваний/состояний возникло или обострилось в ходе текущей ГЗТ:

-       лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз;

-       факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий:

-       факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, в том числе, наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников 1‑й линии (мать, сестры);

-       артериальная гипертензия;

-       доброкачественные опухоли печени (например, гепатоцеллюлярная аденома);

-       сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;

-       гипертриглицеридемия в анамнезе;

-       холелитиаз;

-       холестатическая желтуха или холестатический зуд в анамнезе во время предшествующей беременности;

-       врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);

-       наследственный ангионевротический отек;

-       хроническая сердечная или почечная недостаточность;

-       мигрень или сильная головная боль;

-       системная красная волчанка;

-       гиперплазия эндометрия в анамнезе;

-       эпилепсия;

-       бронхиальная астма;

-       отосклероз.

Описание лекарственной формы

Круглые драже с гладкой однородной поверхностью белого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. В процессе абсорбции эстрадиола валерат расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Максимальные концентрации эстрадиола в плазме крови достигаются через 0,5–3 ч. Через 6–8 ч, как правило, наблюдается второй пик концентрации, в связи с возможной кишечно-печеночной рециркуляцией эстрадиола. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола валерата. Абсолютная биодоступность эстрадиола составляет 3–5% от пероральной дозы эстрадиола валерата.

Распределение

В плазме крови эстрадиол находится, в основном, в связанном с белками состоянии: около 37% — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и 61% — с альбумином.

Биотрансформация

Эстеразы в плазме и печени быстро расщепляют эстрадиола валерат на эстрадиол и валериановую кислоту. Дальнейшее расщепление валериановой кислоты путем бета-окисления приводит к образованию CO₂ и воды в качестве конечных продуктов. Сам эстрадиол подвергается нескольким стадиям гидроксилирования. Его метаболиты, а также неизмененное вещество конъюгируются. Промежуточные продукты метаболизма представляют собой эстрон и эстриол, которые обладают собственной эстрогенной активностью, не столь выраженной, как у эстрадиола. Концентрация конъюгированного эстрона в плазме в 25–30 раз выше, чем концентрация неконъюгированного эстрона. В исследовании с использованием радиоактивного меченого эстрадиола валерата около 20% радиоактивных веществ в плазме можно было охарактеризовать как неконъюгированные стероиды. 17% как глюкуронизированные стероиды и 33% как стероидные сульфаты. Около 30% всех веществ не могли быть извлечены из водной фазы и, следовательно, вероятно, представляют собой метаболиты с высокой полярностью.

Элиминация

Эстрадиол и его метаболиты выводятся почками (в основном в виде сульфатов, глюкуронидов) и через кишечник в соотношении 9:1. Период полувыведения эстрадиола после перорального приема составляет приблизительно 24 часа.

Фармакодинамика

Действующим веществом препарата Прогинова^® является эстрадиола валерат — эфир валериановой кислоты эндогенного женского эстрогена эстрадиола.

Эстрадиола валерат (синтетический валерат 17β-эстрадиола) расщепляется в организме до 17β‑эстрадиола, химически и биологически идентичного эндогенному эстрадиолу человека. Он восполняет дефицит эстрогенов после наступления менопаузы и облегчает связанные с ним симптомы менопаузы.

Эстрогены предотвращают потерю костной ткани после наступления менопаузы или удаления яичников.

Препарат Прогинова^® не подавляет овуляцию и практически не влияет на выработку гормонов в самом организме.

Данные, полученные из клинических исследований

Облегчение симптомов, вызванных дефицитом эстрогенов и влияние на кровотечения

На фоне снижения и прекращения секреции эстрадиола яичниками во время менопаузы возможны нестабильность терморегуляции, сопровождающаяся «приливами»; нарушение сна: повышенное потоотделение; атрофия слизистой оболочки мочевыводящих и половых путей (симптомы: диспареуния, недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища); снижение либидо; нервозность, раздражительность; боли в области сердца: тахикардия; повышенная утомляемость; снижение памяти и концентрации внимания. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) облегчает многие из этих симптомов дефицита эстрадиола у женщин в менопаузе за первые недели лечения.

С целью снижения риска развития гиперплазии и рака эндометрия на фоне применения эстрадиола валерата для женщин с интактной (сохраненной) маткой рекомендуется дополнительный прием гестагена в течение не менее 12 дней в каждом цикле ГЗТ.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов в период менопаузы связан с повышенным обменом костной ткани и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) зависит от дозы. ГЗТ в отношении снижения потери МПКТ эффективна только в период терапии, после прекращения ГЗТ потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не получающих ГЗТ. Результаты исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» (WHI, США) и мета-анализов показывают, что длительная ГЗТ препаратами, содержащими только эстрогены или комбинацию эстрогенов с гестагенами у преимущественно здоровых женщин, позволяет снизить риск переломов бедра, позвоночника или других остеопоротических переломов. Имеются ограниченные клинические данные, свидетельствующие, что ГЗТ может также предотвращать переломы у женщин со сниженной МПКТ и/или установленным остеопорозом.

Побочные действия

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Прогинова^® и других пероральных препаратов для ГЗТ, указанные ниже, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1 /10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органные классы (MedDRA)	Часто (≥1/100 и <1/10)	Нечасто (≥1/1000 и <1/100)	Редко (≥1/10000 и <1/1000)	Частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	–	Рак молочной железы*, рак эндометрия*	–	–
Нарушения со стороны иммунной системы	–	Реакции гиперчувствительности	Обострение наследственного ангионевротического отека	–
Нарушения метаболизма и питания	Увеличение массы тела, снижение массы тела	Нарушение толерантности к глюкозе	Повышенный аппетит	Обострение порфирии
Психические расстройства	–	Снижение настроения	Чувство тревоги, снижение либидо, увеличение либидо	–
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, инсульт*	Мигрень	Хорея
Нарушения со стороны органа зрения	–	Расстройство зрения	Непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении)	–
Нарушения со стороны сердца	–	Учащенное сердцебиение	–	Инфаркт миокарда* (см. раздел «Особые указания»
Нарушения со стороны сосудов	Повышение артериального давления	Тромбофлебит, венозная тромбоэмболия*	–	–
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	–	–	–	Носовое кровотечение
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота, боль в животе	Диспепсические расстройства	Рвота, вздутие живота, метеоризм	–
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Заболевания желчного пузыря, в том числе холестаз	–	–	–
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная сыпь, зуд	Узловатая эритема, экзема, крапивница, алопеция	Гирсутизм, акне, полиморфная эритема	Геморрагическая сыпь, хлоазма (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	–	–	Мышечные судороги, боль в нижних конечностях	–
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	–	–	–	Циститоподобный синдром
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Гиперплазия эндометрия, меноррагия («прорывное» кровотечение или «мажущие» кровянистые выделения) — аномальные кровотечения/ кровянистые выделения, обычно исчезают на фоне непрерывной терапии	Болезненная чувствительность молочных желез, боль в области молочных желез, выделения из молочных желез	Дисменорея, изменение характера выделений из влагалища, жалобы, аналогичные таковым при предменструальном синдроме, увеличение молочных желез, увеличение размера миомы матки, кандидозный вагинит	Эрозия шейки матки
Общие нарушения и реакции в месте введения	–	Периферические отеки	Повышенная утомляемость	–

* Пожалуйста, см. дополнительную информацию ниже.

Риск рака молочной железы

Имеются сведения о двукратном увеличении риска РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и гестагеном в течение более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, получающих монотерапию эстрогеном, существенно ниже, чем у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и гестагена.

Уровень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особые указания»).

Результаты самого большого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и самого большого эпидемиологического исследования (MWS) представлены ниже.

Предполагаемый дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет применения (по данным «Исследования миллиона женщин» — MWS).

Возрастная группа (годы)	Дополнительные случаи на 1000 женщин, ранее не получавших ГЗТ, за период 5 летa	Относительный риск (ОР)b	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получавших ГЗТ в течение 5 лет (95% ДИ*)
UPN только эстрогеном
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
a    — На основе исходных данных о частоте случаев в развитых странах. b    — Общий относительный риск. ОР не является постоянным и увеличивается с увеличением длительности применения. * — Доверительный интервал. Примечание: так как фоновая частота случаев РМЖ в разных странах ЕС различается, количество дополнительных случаев РМЖ также будет меняться соответственно.

Предполагаемый дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет применения (по результатам исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» — WHI, США).

Возрастная группа (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо за период 5 лет	ОР (95% ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получавших ГЗТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Монотерапия эстрогеном (КЛЭ)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)a
Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном (КЛЭ + МПА)b
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
КЛЭ — конъюгированный лошадиный эстроген. МПА — медроксипрогестерона ацетат. a    — WHI исследование у женщин с удаленной маткой, у которых не выявлено повышения риска развития РМЖ. b    — Когда анализ был ограничен женщинами, которые не применяли ГЗТ до начала исследования, не наблюдали повышенного риска в течение первых 5 лет лечения; после 5 лет риск был выше, чем у женщин, не применявших ГЗТ.

Риск рака эндометрия

Женщины в постменопаузе с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, не применяющих ГЗТ.

У женщин с сохраненной маткой применение ГЗТ в виде монотерапии эстрогеном не рекомендуется из-за повышенного риска рака эндометрия (см. раздел «Особые указания»).

В зависимости от длительности применения и дозы, при приеме только эстрогена повышенный риск рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях составлял от 5 до 55 дополнительных случаев на одну из 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Добавление гестагена к терапии только эстрогеном в течение не менее 12 дней на цикл может предотвратить этот риск. Данные «Исследования миллиона женщин» показали, что применение в течение 5 лет комбинированной ГЗТ (в циклическом или непрерывном режиме) не повышает риск рака эндометрия (OP: 1,0; 95% ДИ: 0,8–1,2).

Рак яичников

Применение ГЗТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном связывают с чуть более повышенным риском диагностированного рака яичников (см. раздел «Особые указания»). Мета‑анализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск рака яичников у женщин на ГЗТ в сравнении с женщинами, которые никогда не применяли ГЗТ (ОР: 1,43; 95% ДИ: 1,31–1,56). В отношении женщин в возрасте 50–54 лет применение ГЗТ в течение 5 лет приводило к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. Среди женщин в возрасте 50–54 лет. не принимавших ГЗТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 женщин из 2000 за 5‑летний период.

Риск венозной тромбоэмболии

ГЗТ связана с 1,3–3-х кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение 1‑го года ГЗТ (см. раздел «Особые указания»).

Предполагаемый дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет (по результатам исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» — WHI, США).

Возрастная группа (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо за период 5 лет	ОР (95% ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получавших ГЗТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Пероральная монотерапия эстрогеномa
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Комбинированная пероральная терапия эстрогеном и гестагеном
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
a    Исследование в отношении женщин с удаленной маткой.

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно выше у женщин в возрасте старше 60 лет на фоне комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном (см. раздел «Особые указания»).

Риск ишемического инсульта

ГЗТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном с гестагеном связано с 1,5‑кратным повышением относительного риска ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта при ГЗТ не повышается.

Данный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но исходный риск сильно зависит от возраста: общий риск инсульта у женщин, применяющих ГЗТ, с возрастом увеличивается (см. раздел «Особые указания»).

Предполагаемый дополнительный риск развития ишемического инсульта а при применении свыше 5 лет (по результатам исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» — WHI, США).

Возрастная группа (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо за период 5 лет	ОР (95% ДИ)	Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получавших ГЗТ в течение 5 лет (95% ДИ)
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)
a    Не делали отличий между ишемическим и геморрагическим инсультом.

В случае начала ГЗТ у женщин в возрасте старше 65 лет повышается риск развития деменции (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы

Симптомы

При острой передозировке могут появиться тошнота, рвота, чувство напряжения в молочных железах, кровотечение из половых путей.

Лечение

Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическую терапию.

Драже, 2 мг.

По 21 драже в блистере из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги.

По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Отпуск

Отпускают по рецепту.