Внутрь.

Препарат Аденурик^® принимают один раз в сутки независимо от приема пищи.

Подагра

Рекомендованная начальная доза препарата Аденурик^® составляет 80 мг один раз в сутки внутрь независимо от приема пищи. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2–4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.

Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения препарата Аденурик^® происходит достаточно быстро, в связи с чем, контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Аденурик^® следует начинать принимать за два дня до начала цитотоксической химиотерапии. Длительность применения препарата Аденурик^® должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд‑Пью (10–15 баллов)) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Подагра

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд‑Пью (5–6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки.

Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

Синдром распада опухоли

Пациентам, принимавшим участие в исследовании FLORENCE, коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем, применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг:

Ядро:

Действующее вещество:

Фебуксостат — 80,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, гипролоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный.

Пленочная оболочка:

Опадрай^® II желтый 85F42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (E171), макрогола 3350, талька, красителя железа оксида желтого (E172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 мг:

Ядро:

Действующее вещество:

Фебуксостат — 120,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, гипролоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel РН 102), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный.

Пленочная оболочка:

Опадрай^® II желтый 85F42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (E171), макрогола 3350, талька, красителя железа оксида желтого (E172).

-        Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;

-        печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд‑Пью (10–15 баллов));

-        почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин);

-        детский возраст до 18 лет;

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью

-        Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд‑Пью (7–9 баллов));

-        серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;

-        серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия);

-        заболевания щитовидной железы;

-        одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить концентрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект);

-        состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);

-        синдром Леша‑Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на одной стороне и риской для деления на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 мг

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» на одной стороне.

Фармакокинетика

Кажущийся средний период полувыведения фебуксостата (T_1/2) составляет около 5–8 ч. При многократном приеме фебуксостата внутрь в дозах 10 мг–240 мг каждые 24 ч кумуляции не отмечалось.

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40–240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.

Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро (T_max — 10–1,5 ч) и хорошо (не менее 84% от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (С_max) составляет примерно 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг один раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, С_max фебуксостата снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC — на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата С_max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10–300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов P₄₅₀ (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1A1, УГТ 1A8 и УГТ 1A9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки.

После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴C, приблизительно 49% дозы выводится через почки: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13%, в виде других метаболитов — 3%.

Приблизительно 45% дозы фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести С_max по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась.

Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз — от 7,5 мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения С_max и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей С_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по шкале Чайлд‑Пью (5–6 баллов)) и средней (класс B по шкале Чайлд‑Пью (7–9 баллов)) степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени.

Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд‑Пью (10–15 баллов)) не проводилось.

Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь С_max и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели С_max и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Фармакодинамика

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин–ксантин–мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2‑арилтиазола и представляет собой сильный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидин-монофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и профиль безопасности

Подагра

Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях 3 фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (исследования APEX, FACT и CONFIRMS).

В каждом из этих исследований 3 фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом.

Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на заключительном визите.

Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичная конечная точка исследований)

В исследовании APEX эффективность фебуксостата исследовалась у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45% пациентов, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести).

В исследовании CONFIRMS был проведен проспективный анализ данных пациентов с подагрой и нарушением функции почек, который показал, что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65% пациентов в исследовании) фебуксостат был значительно более эффективен в снижении концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 мг или 200 мг).

Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл (первичная конечная точка исследований)

Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки, в сравнении с 9% в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 или 100 мг один раз в сутки, и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите), составила 27% для пациентов, получавших фебуксостат 40 мг один раз в сутки, 49% для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг один раз в сутки, и 31% пациентов, получавших 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки.

Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы)

Исследование APEX: в течение 8‑недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8‑й по 28‑ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24–28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо.

Исследование FACT: в течение 8‑недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%) и аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8‑недельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8‑й по 52‑ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49–52) наблюдались у 6–8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).

Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее исследование EXCEL были включены пациенты, завершившие исследование APEX или FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг один раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг соответственно). Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т. е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16–24 месяце и 30–36 месяце. У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг один раз в сутки соответственно, к заключительному визиту было отмечено полное исчезновение тофусов.

Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4‑недельном исследовании режима дозирования, были включены в пятилетнее исследование FOCUS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг один раз в сутки. 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80% при применении каждой из исследованных доз фебуксостата.

Пострегистрационные долгосрочные исследования

В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня МК в сыворотке ниже 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES являлось время до первого возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE — major adverse cardiovascular events), включавших нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием ITT‑анализа (intention-to-treat analysis), включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы и получили, как минимум, одну дозу препарата, исследуемого с двойным заслеплением.

Всего 56,6% пациентов завершили исследование досрочно и 45% пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследования визиты.

В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 месяца, средняя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола.

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8% пациентов) и аллопуринолом (10,4% пациентов).

При анализе отдельных компонентов MACE (вторичные конечные точки), частота сердечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3% пациентов), чем в группе аллопуринола (3,2% пациентов).

Частота для других событий MACE была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, например, для нефатального инфаркта миокарда (3,6% по сравнению с 3,8% пациентов; ОР 0,93; 95% ДИ: [0,72; 1,21]), нефатального инсульта без летального исхода (2,3% против 2,3% пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов). Частота смерти от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов соответственно), что объясняется, главным образом, повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе (см. раздел «Особые указания»).

Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводу транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием со слепой конечной точкой, в котором сравнивался профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола в отношении сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы (т. е. у пациентов 60 лет и старше и как минимум с одним другим фактором риска со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациенты, соответствующие критериям для участия в исследовании, получали лечение аллопуринолом до рандомизации, и, при необходимости, проводилась корректировка дозы в соответствии с клиническим заключением, рекомендациями EULAR и утвержденной схемой дозирования. В конце вводной фазы с приемом аллопуринола пациенты с уровнем сМК <0,36 ммоль/л (<6 мг/дл) или получающие максимально переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения фебуксостатом или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, включенного в составную конечную точку Рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC), которая включала:

i)        госпитализацию по поводу нефатального инфаркта миокарда/острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры;

ii)      нефатальный инсульт;

iii)    смерть вследствие явления со стороны сердечно-сосудистой системы.

Первичный анализ был основан на подходе, учитывающем пациентов, получавших лечение.

В целом, 6128 пациентов были рандомизированы, 3063 из них получали фебуксостат и 3065 — аллопуринол.

В первичном анализе получавших лечение пациентов фебуксостат не уступал аллопуринолу в отношении частоты возникновения первичной конечной точки, которая была достигнута у 172 пациентов (1,72/100 пациенто‑лет), принимавших фебуксостат, по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто‑лет), принимавшим аллопуринол, со скорректированным ОР 0,85 (95% ДИ: [0,70; 1,03]), p <0,001. Анализ получавших лечение пациентов в отношении первичной конечной точки в подгруппе пациентов с инфарктом миокарда, инсультом или ОКС в анамнезе не показал существенной разницы между группами лечения: в группе фебуксостата было 65 (9,5%) пациентов, у которых наблюдались соответствующие явления, а в группе аллопуринола — 83 (11,8%); скорректированное ОР составило 1,02 (95% ДИ: [0,74; 1,42]); p = 0,202.

Лечение фебуксостатом не было связано с повышением смертности от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, или смертности от всех причин, как в целом, так и в подгруппе пациентов с инфарктом миокарда, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом, в группе пациентов, получавших фебуксостат, было меньше смертей (62 случая смерти от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, и 108 случаев смерти от всех причин), чем в группе пациентов, получавших аллопуринол (82 случая смерти от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, и 174 случая смерти от всех причин).

При лечении фебуксостатом наблюдалось более значительное снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом.

В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась химиотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки.

Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8‑й день исследования по сравнению с исходным уровнем.

Среднее значение AUC мочевой кислоты (мг × ч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях.

Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было.

При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.

Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелательных реакций составляли 67,6% против 64,7% и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола соответственно.

В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мочевой кислоты плазмы крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг), пострегистрационных исследований безопасности (исследование FAST: 3001 участник получал препарат в дозах от 80 мг до 120 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, диспноэ, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, боли в конечностях, отеки и усталость. В большинстве случаев указанные HP характеризовались легкой или средней степенью тяжести.

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития серьезных HP гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами, и редкие случаи внезапной сердечной смерти.

Возможные HP приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/100), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.

Частота HP основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения у пациентов с подагрой.

В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в комбинированных расширенных долгосрочных исследованиях фазы 3, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период пострегистрационного применения представлены ниже.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия^#.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности к препарату*.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови, гипотиреоз^#.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрения.

Редко: окклюзия артерии сетчатки^#.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: приступы подагры***.

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела.

Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница.

Редко: нервозность, подавленное настроение^#, расстройство сна^#.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: парестезия, гемипарез, сонливость, летаргия^#, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия.

Редко: агевзия^#, чувство жжения^#.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: шум в ушах.

Редко: вертиго^#.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»), аритмия^#.

Редко: внезапная сердечная смерть*.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Редко: сосудистый коллапс^#.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: диспноэ.

Нечасто: бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей^#, кашель, ринорея^#.

Редко: пневмония^#.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея**, тошнота.

Нечасто: боль в животе, боль в верхних отделах живота^#, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, образование язв во рту, отек губ^#, панкреатит.

Редко: перфорация желудочно-кишечного тракта^#, стоматит^#.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**.

Нечасто: холелитиаз.

Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*, холецистит^#.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой, см. ниже), кожный зуд.

Нечасто: дерматит, крапивница, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, гипергидроз, алопеция, экзема^#, эритема, ночная потливость^#, псориаз^#, зудящая сыпь^#.

Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса‑Джонсона*, ангиоотек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь.

Нарушения со стороны скелетной и мышечной соединительной ткани

Часто: артралгия, миалгия, боль в конечности^#.

Нечасто: артрит, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит, отек суставов^#, боль в спине^#, скованность мышц^#, скованность суставов.

Редко: рабдомиолиз*, синдром сдавления ротатора плеча^#, ревматическая полимиалгия^#.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекции мочевыводящих путей^#.

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

Часто: отеки, усталость.

Нечасто: боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки, боль^#, недомогание^#.

Редко: жажда, ощущение жара^#.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение концентрации креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови, повышение МНО^#.

Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Нечасто: ушиб^#.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях 3 фазы, чаще встречались при одновременном применении с колхицином.

*** Дополнительная информация относительно случаев возникновения острых приступов подагры в разделе «Фармакологическое действие».

^# Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований безопасности.

Описание отдельных HP

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении серьезных HP гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

Синдром Стивенса‑Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Аденурик^® и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), HP были отмечены в целом только у 22 пациентов (6,4%), а именно, у 11 пациентов (6,4%) в каждой группе лечения. В большинстве случаев нежелательные реакции характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех нежелательных реакций, указанных ниже, исследование FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Для наблюдения за соотношением пользы и риска при применении лекарственного препарата необходимо сообщать о возникновении побочных эффектов. Если наблюдаются побочные эффекты, описанные выше, либо они наблюдаются в более выраженной степени, или, если Вы отметили любые другие побочные эффекты, то, пожалуйста, немедленно сообщите об этом Вашему лечащему врачу.

Работники здравоохранения должны сообщать о случаях возникновения побочных эффектов через национальную систему фармаконадзора.

Симптомы

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг, 120 мг.

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/Аклар/фольга алюминиевая или ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольга алюминиевая.

По 2, 4 или 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Отпуск

Отпускают по рецепту.