Уважаемые покупатели. При оформлении заказа ознакомьтесь с правилами работы с сайтом.
Латинское название
Действующее вещество
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| гидрохлоротиазид | 12,5 мг |
| лозартан калия | 50 мг |
| вспомогательные вещества | |
| вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать: краситель пунцовый (Понсо 4R) — 0,0005 мг | |
| ядро (полный перечень): маннитол; МКЦ; кроскармеллоза натрия; повидон; магния стеарат | |
| оболочка пленочная (полный перечень): гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; тальк; эмульсия симетикона; титана диоксид; краситель хинолиновый желтый (Quinolin Yellow) (E104); краситель пунцовый (Понсо 4R) (Pounceau 4R)(E124) |
Описание лекарственной формы
Таблетки, 50+12,5 мг: продолговатые, светло-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с разделяющей пополам риской на обеих сторонах.
Фармакокинетика
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму, но быстро выводится почками. При поддержании концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение как минимум 24 ч T1/2 варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через ГЭБ.
Лозартан
Абсорбция
Лозартан хорошо всасывается после приема внутрь и подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет приблизительно 33%. Средние Сmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и 3–4 ч соответственно. При приеме лозартана одновременно с обычным приемом пищи не наблюдалось клинически значимого влияния на профиль концентрации препарата в плазме крови.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация
Около 14% дозы лозартана, введенной в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После в/в применения и приема внутрь 14С-меченого лозартана калия радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена главным образом лозартаном и его активным метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% участников исследований. Кроме активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, которые образуются путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один неосновной метаболит — N-2-тетразолглюкуронид.
Элиминация
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме внутрь около 4% дозы лозартана выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг/сут лозартана.
После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т1/2 около 2 и 6–9 ч соответственно. При применении дозы 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.
Лозартан и его активный метаболит выводятся через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь 14С-меченого лозартана у мужчин приблизительно 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% — в кале. После в/в введения 14С-меченого лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% — в кале.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан
Пожилой возраст. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с АГ значимо не отличаются от показателей, наблюдаемых у пациентов молодого возраста с АГ.
Лозартан
Пол. Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие тем не менее не имеет клинического значения.
Нарушение функции печени. При приеме внутрь лозартана пациентами с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови были соответственно в 5 и 1,7 раза больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.
Нарушение функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с Cl креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.
Фармакодинамика
Комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие. Содержит гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик и лозартан калия — АРА II (подтип АТ1).
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид относится к тиазидным диуретикам. Является диуретиком и гипотензивным средством. Механизм гипотензивного действия тиазидов до конца не установлен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД.
Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым повышая экскрецию натрия и хлоридов приблизительно в эквивалентных количествах. В результате мочегонного действия гидрохлортиазида уменьшается объем плазмы, повышается активность ренина плазмы крови и усиливается секреция альдостерона с последующим повышением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также снижением содержания калия в сыворотке крови. В связи с тем, что ренин-альдостероновая связь опосредована действием ангиотензина II, то одновременное назначение АРА II способствует восполнению потери калия, вызванной приемом тиазидных диуретиков.
После приема внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.
Лозартан
Лозартан является селективным АРА II (тип AT1). Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы — второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.
Лозартан является селективным антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II высокоэффективным при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo, блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.
Лозартан избирательно связывается с АТ-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, такие как усиление брадикининопосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан — 1,7%, плацебо — 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокирует ответные реакции на ангиотензин I и повышает выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Частота развития кашля сопоставима у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, и значительно ниже, чем при применении ингибиторов АПФ.
Лозартан подавляет повышение сАД и дАД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения Cmax лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов — на 26–39%.
При применении лозартана устранение отрицательной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности последнего в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2–3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Cmax лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 нед). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 нед терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После прекращения применения лозартана показатели активности ренина в плазме крови и содержания ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивное действие лозартана возрастают с увеличением дозы препарата и лозартан, и его основной активный метаболит обладают бóльшим сродством к AT1-рецепторам, чем к AT2-рецепторам.
В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на СКФ, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим действием, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с АГ, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 нед в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с АГ, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 нед, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень ПГ.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.
У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего Хс и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.
В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.
В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II–IV функциональные классы по классификации NYНА), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут лозартан проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.
Препарат Лозап® Плюс
Компоненты препарата Лозап® Плюс оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Считается, что этот эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия, связанной с приемом диуретика. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.
Антигипертензивное действие комбинации лозартан + гидрохлоротиазид сохраняется в течение 24 ч.
В клинических исследованиях длительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся в течение продолжающейся терапии.
Несмотря на значительное снижение АД, прием комбинации гидрохлоротиазид + лозартан не оказывает существенное клиническое влияние на ЧСС. В клинических исследованиях было показано, что после 12-недельной терапии комбинацией гидрохлоротиазид 12,5 мг + лозартан 50 мг минимальное дАД (измерение в положении сидя) снижалось в среднем на 13,2 мм рт.ст.
Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан эффективно снижает АД у мужчин и женщин, пациентов негроидной, а также других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов и при любой степени АГ.
Препарат Лозап® Плюс является комбинированным препаратом лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории пациентов.
Показания
артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия);
снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности,
Противопоказания
гиперчувствительность к лозартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия;
рефрактерная гипонатриемия;
тяжелое нарушение функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. «Взаимодействие»);
одновременное применение с ингибиторами АПФ (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Взаимодействие»);
анурия;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек; тяжелая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA); хроническая сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; артериальная гипотензия; нарушения функции печени; нарушения функции почек, нарушения водно-электролитного баланса; пациенты со сниженным ОЦК (например, получающие лечение большими дозами диуретиков) в связи с возможностью возникновения симптоматической артериальной гипотензии; гипокалиемия; гиперкалиемия; гипонатриемия; гиперкальциемия; увеличение интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ; одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов; аллергические реакции на пенициллин в анамнезе; гиперпаратиреоз; гиперурикемия; подагра; немеланомный рак кожи в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Применение препарата Лозап® Плюс во время беременности противопоказано.
Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтотому при диагностировании беременности препарат Лозап® Плюс должен быть сразу отменен.
Хотя нет опыта применения препарата Лозап® Плюс у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.
Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозап® Плюс применяется во II или III триместрах беременности.
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких, деформациями скелета, задержкой оссификации черепа, нарушениями функции почек у плода. Возможные нежелательные реакции у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, гиперкалиемию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.
Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.
В случае, если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических УЗИ с целью оценки интраамниотического пространства, а также функции почек и черепа плода. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозап® Плюс, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от сроков беременности необходимо проведение соответствующих тестов для оценки состояния плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозап® Плюс во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Применение диуретиков во II и III триместрах беременности не рекомендуется, поскольку может нарушить фетоплацентарную перфузию и привести к развитию у плода или новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушение водно-электролитного баланса, тромбоцитопения и другие возможные нежелательные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза беременных. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестационных отеков, АГ или преэклампсии в связи с риском снижения объема плазмы и гипоперфузии плаценты при отсутствии благоприятного влияния на течение указанных осложнений.
Лактация
Применение препарата Лозап® Плюс в период грудного вскармливания противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Тиазиды выделяются с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая стаканом воды.
Препарат можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.
АГ. Обычно начальная и поддерживающая доза — 1 табл. препарата 1 раз в сутки.
У пациентов без адекватного терапевтического ответа на прием 1 табл. препарата (содержит 50 мг лозартана + 12,5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в сутки в течение 2–4 нед доза препарата может быть увеличена до 2 табл. препарата 1 раз в сутки.
Максимальная доза — 2 табл. препарата (50+12,5 мг) 1 раз в сутки. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3 нед после начала терапии.
Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Обычно начальная доза лозартана — 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема лозартана 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг). В случае необходимости нужно увеличить дозу лозартана до 100 мг/сут в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут (1 табл. препарата 1 раз в сутки), в дальнейшем — увеличить дозу до 2 табл. препарата (50 + 12,5 мг) (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в сутки.
Применение у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Не требуется подбор начальной дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин). Препарат не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на гемодиализе. Препарат не должен применяться у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) (см. «Противопоказания»).
Применение у пациентов со сниженным ОЦК. Перед началом терапии препаратом необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в крови.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. «Противопоказания»).
Применение у пожилых пациентов. Не требуется подбор начальной дозы препарата для пожилых пациентов.
Дети. Применение препарата Лозап® Плюс у пациентов младше 18 лет противопоказано из-за отсутствия достаточного количества данных по безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе (см. «Противопоказания»).
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях с гидрохлоротиазидом/лозартаном, развития нежелательных реакций, связанных с применением комбинации этих лекарственных средств, не наблюдалось. Нежелательные реакции ограничиваются ранее наблюдавшимися при применении гидрохлоротиазида и/или лозартана в отдельности. Суммарная частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении данной комбинации, была сопоставима с таковой при применении плацебо. Частота отмены терапии была также сопоставима с таковой у пациентов, принимавших плацебо.
В целом лечение комбинацией гидрохлоротиазид + лозартан переносилось хорошо. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими, носили преходящий характер и не требовали отмены терапии.
В контролируемых клинических исследованиях при лечении АГ у пациентов, получавших гидрохлоротиазид + лозартан, единственной нежелательной реакцией, проявлявшейся с частотой 1% и более в сравнении с плацебо, являлось головокружение.
Как было показано в контролируемых клинических исследованиях, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом в целом хорошо переносится у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями были системное и несистемное головокружение, слабость/повышенная утомляемость.
Табличное резюме нежелательных реакций
Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Ниже перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось в процессе применения комбинации гидрохлоротиазид + лозартан в ходе пострегистрационного применения препарата, проведенных клинических исследований и/или пострегистрационного применения отдельных действующих веществ препарата.
Гидрохлоротиазид
| Системно-органный класс | Частота | Гидрохлоротиазид |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Частота неизвестна | Немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения |
| Со стороны иммунной системы | Редко | Анафилактические реакции |
| Со стороны обмена веществ и питания | Нечасто | Анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия |
| Нарушения психики | Нечасто | Бессонница |
| Со стороны нервной системы | Часто | Головная боль |
| Со стороны органа зрения | Нечасто | Ксантопсия, временное снижение остроты зрения |
| Частота неизвестна | Острая вторичная закрытоугольная глаукома, миопия, нечеткое зрение, нарушение зрения, хориоидальный выпот | |
| Cо стороны сосудов | Нечасто | Некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит) |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нечасто | Респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и некардиогенный отек легких |
| Очень редко | Острый респираторный дистресс-синдром | |
| Со стороны ЖКТ | Нечасто | Сиалоаденит, спазмы, гастрит, тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто | Желтуха (внутрипеченочный холестаз) |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто | Фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз |
| Частота неизвестна | Волчаночноподобный синдром | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Нечасто | Мышечные судороги |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Нечасто | Глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Нечасто | Лихорадка, головокружение |
Лозартан
| Системно-органный класс | Частота | Лозартан |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Анемия, болезнь Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз |
| Частота неизвестна | Тромбоцитопения | |
| Со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки, и/или языка, у некоторых из этих пациентов имело место развитие ангионевротического отека в анамнезе на фоне применения других препаратов, включая ингибиторы АПФ) |
| Со стороны обмена веществ и питания | Нечасто | Подагра, анорексия |
| Нарушения психики | Часто | Бессонница |
| Нечасто | Тревога, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушение сна, сонливость, нарушение памяти | |
| Со стороны нервной системы | Часто | Головгая боль, головокружение |
| Нечасто | Нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок | |
| Частота неизвестна | Дисгевзия | |
| Со стороны органа зрения | Нечасто | Преходящая нечеткость зрения, ощущение жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Нечасто | Вертиго, звон в ушах |
| Со стороны сердца | Нечасто | Выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, боль в области грудины, стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) |
| Cо стороны сосудов | Нечасто | Васкулит |
| Частота неизвестна | Дозозависимые ортостатические эффекты | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, нарушения со стороны носовых пазух |
| Нечасто | Ощущение дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовые кровотечения, ринит, заложенность дыхательных путей | |
| Со стороны ЖКТ | Часто | Боль в области живота, тошнота, диарея, диспепсия |
| Нечасто | Запор (включая стойкий запор), зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота | |
| Частота неизвестна | Панкреатит | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Частота неизвестна | Нарушение функции печени |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто | Алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фоточувствительность, кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, повышенное потоотделение, эритродермия |
| Частота неизвестна | Псориаз и обострение псориаза (пострегистрационные данные) | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Мышечные судороги, боль в спине, боль в нижних конечностях, миалгия |
| Нечасто | Боль в верхних конечностях, отечность суставов боль в области коленных суставов, боль в области плечевых суставов, боль в мышцах и костях, ригидность суставов, артралгия, артрит, боль в тазобедренном суставе, фибромиалгия, мышечная слабость | |
| Частота неизвестна | Рабдомиолиз | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Нарушения функции почек, почечная недостаточность |
| Нечасто | Никтурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей | |
| Со стороны половых органов и молочной железы | Нечасто | Снижение либидо, эректильная дисфункция |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Часто | Астения, повышенная утомляемость, боль в груди |
| Нечасто | Отечность лица, периферические отеки, лихорадка | |
| Частота неизвестна | Гриппоподобные симптомы, слабость | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Гиперкалиемия, снижение гематокрита и Hb, гипогликемия |
| Нечасто | Повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови | |
| Очень редко | Повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина в плазме крови | |
| Частота неизвестна | Гипонатриемия |
Гидрохлоротиазид + лозартан
Помимо вышеперечисленных нежелательных реакций, при пострегистрационном применении комбинации гидрохлоротиазида и лозартана калия и были зарегистрированы следующие нежелательные реакции:
| Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Редко | Гепатит |
| Лабораторные и инструментальные данные | Редко | Гиперкалиемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) |
Описание отдельных нежелательных реакций
Немеланомный рак кожи и губы. На основании данных эпидеомиологических исследований наблюдалась дозозависимая взаимосвязь между кумулятивной дозой гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи и губы (см. «Особые указания»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Федеральная Служба по надзору в cфере здравоохранения. РФ, 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.
Тел.: (800) 550-99-03.
e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
http://www.roszdravnadzor.gov.ru
Взаимодействие
Гидрохлоротиазид
При одновременном применении следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.
Этанол, барбитураты и наркотические анальгетики. Может повышаться риск развития ортостатической гипотензии.
Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью ввиду риска возникновения лактат-ацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью на фоне приема гидрохлоротиазида.
Другие гипотензивные препараты. Аддитивный эффект.
Колестирамин и колестиполовые смолы. Всасывание гидрохлортиазида уменьшается в присутствии анионообменных смол. Прием разовой дозы колестирамина или колестипола приводит к связыванию гидрохлортиазида и снижению его всасывания из желудочно-кишечного тракта на 85 и 43% соответственно.
Кортикостероиды, АКТГ или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки). Выраженное снижение концентрации электролитов, в частности повышен риск развития гипокалиемии.
Прессорные амины (например, адреналин). Возможно снижение эффекта прессорных аминов, однако это не исключает возможности их одновременного применения.
Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Возможно усиление действия миорелаксантов.
Литий. Диуретики снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск его токсического действия; одновременный прием не рекомендуется.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие гидрохлоротиазида. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получавших НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), одновременное применение AРА II или ингибитора АПФ может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в т.ч. острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно носят обратимый характер. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.
Салицилаты. В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать токсический эффект салицилатов на центральную нервную систему.
Лекарственные средства для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение с тиазидами может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Увеличение биодоступности тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
Метилдопа. Описаны случаи развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.
Циклоспорин. При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина повышается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.
Карбамазепин. Риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо наблюдение за состоянием пациента и клиническими показателями крови пациента.
Препараты кальция. Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения выведения выведения ионов кальция почками. При необходимости одновременного назначения кальцийсодержащих лекарственных средств следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корректировать дозу препаратов кальция соответствующим образом.
Йодосодержащие контрастные вещества. Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодосодержащих препаратов. Перед применением йодосодержащих препаратов необходимо компенсировать потерю жидкости.
Сердечные гликозиды. Гипокалиемия, обусловленная приемом тиазидных диуретиков, может способствовать началу развития аритмии сердца, обусловленной действием сердечных гликозидов.
Цитотоксические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение почками цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивное действие.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Так как тиазиды оказывают влияние на метаболизм кальция, их прием может повлиять на результаты исследований функции паращитовидных желез (см. «Особые указания»).
Амфотерицин В (парентеральный), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника. Гидрохлоротиазид может увеличить потерю калия и/или магния.
Лекарственные препараты, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в плазме человека и проводить ЭКГ при одновременном назначении лозартана/гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, влияющими на изменение содержания калия в плазме крови (например, препараты на основе гликозидов наперстянки или противоаритмические препараты), и при одновременном назначении со следующими лекарственными препаратами (в т.ч. антиаритмическими), которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», поскольку гипокалиемия является фактором, предрасполагающим к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»:
- антиаритмические лекарственные препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- антиаритмические лекарственные препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
- другие лекарственные препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).
Лозартан
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств не было отмечено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом.
Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови.
В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента цитохрома Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина.
Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана.
Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.
Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента цитохрома Р450 2С9 не изучена.
Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента цитохрома Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом цитохрома Р450 2С9, а не изоферментом цитохрома Р450 3А4.
Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащие пищевые добавки, препараты калия или калийсодержащие заменители пищевой соли. Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих рецепторы ангиотензина II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими пищевыми добавками, препаратами калия или другими препаратами, которые могут увеличить концентрацию калия в крови (например, препараты, содержащие триметоприм), калийсодержащими заменителями пищевой соли может привести к повышению содержания калия в плазме крови. Одновременное применение данных препаратов не рекомендуется.
Литий. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получавших НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), одновременное применение AРА II или ингибитора АПФ может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в т.ч. острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно носят обратимый характер. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.
Алискирен, ингибиторы АПФ. Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозап® Плюс и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат Лозап® Плюс не должен применяться одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2).
Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией (см. «Противопоказания»).
Другие препараты, вызывающие снижение АД, такие как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин. Одновременное применение лозартана с этими препаратами может повышать риск развития артериальной гипотензии.
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок содержит вещества, которые ингибируют ферменты СYР450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может снизить терапевтический эффект препарата Лозап® Плюс. Во время приема препарата Лозап® Плюс следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Передозировка
Симптомы
Гидрохлоротиазид. Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации в результате чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугубить течение аритмий сердца.
Лозартан. Сведения о передозировке лозартана ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть в результате парасимпатической (вагусной) стимуляции.
Лечение
Нет данных о специфическом лечении передозировки препарата Лозап® Плюс. Лечение является симптоматическим и поддерживающим. Прием препарата Лозап® Плюс должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. В случае если препарат принят недавно, рекомендуется провокация рвоты, а также устранение обезвоживания, водноэлектролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами. Степень выведения гидрохлоротиазида путем гемодиализа не установлена. Лозартан и активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 + 12,5 мг. По 10, 14 или 15 табл. в блистере из Al/ПВХ. По 1, 3, 6 или 9 блистеров (10 табл.), или по 2 блистера (14 табл.), или по 2, 4 или 6 блистеров (15 табл.) в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Владелец регистрационного удостоверения: АО «Санофи Россия», 125009, Россия, Москва, ул. Тверская, 22.
Претензии по качеству препарата направлять по адресу: АО «Санофи Россия», 125009, Россия, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00.
e-mail: Sanofi.Russia@sanofi.com