Внутривенно (в/в) капельно.

Лекарственная форма для внутривенного применения не должна вводиться внутримышечно.

В рекомендациях по дозировке препарата указано количество имипенема, подлежащего введению.

Расчет общей суточной дозы препарата ТиелВел^® должен основываться на степени тяжести инфекции и распределяться на несколько применений в равных дозах с учетом степени чувствительности одного или нескольких патогенных микроорганизмов и функции почек.

Схема дозирования для взрослых пациентов

При выборе дозы препарата ТиелВел^® для лечения взрослых пациентов следует основываться на данных о предполагаемой или подтвержденной чувствительности микроорганизма к имипенему, как показано в таблице 1. Рекомендации по дозированию препарата ТиелВел^® основаны на количестве вводимого имипенема; эквивалентное количество циластатина также присутствует в растворе. Данные дозы следует применять у пациентов с клиренсом креатинина ≥90 мл/мин.

Необходимо снижение дозы для пациентов с клиренсом креатинина <90 мл/мин. как показано в таблице 2 (см. «Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушением функции почек»). Рекомендуется, чтобы общая суточная доза препарата не превышала 4 г. Доза препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий, равная 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 20–30 мин. Доза 1000 мг должна вводиться внутривенно в течение 40–60 мин. Пациентам, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата.

Таблица 1

Режим дозирования препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий взрослым нацией гам с клиренсом креатинина ≥90 мл/мин

Предполагаемая или подтвержденная чувствительность микроорганизма	Доза препарата ТиелВел® для внутривенных инфузий
Если предполагается или подтверждено, что инфекция вызвана чувствительными штаммами бактерий	500 мг каждые 6 часов
или
1000 мг каждые 8 часов
Если предполагается или подтверждено, что инфекция вызвана штаммами бактерий с промежуточной устойчивостью	1000 мг каждые 6 часов

Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина £90 мл/мин необходимо снижение дозы препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий, как показано в таблице 2. Сывороточный креатинин должен свидетельствовать об устойчивом состоянии почечной функции. Для расчета клиренса креатинина используйте метод Кокрофта‑Голта, описанный ниже:

для мужчин:

 

для женщин:

0,85 ´ (значение клиренса креатинина, рассчитанное для мужчин).

Таблица 2

Режим дозирования препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий взрослым пациентам с нарушением функции почек

	Клиренс креатинина (мл/мин)
≥90	От ≥60 до <90	От ≥30 до <60	От ≥15 до <30
Доза препарата ТиелВел® для внутривенных инфузий, если предполагается или подтверждено, что инфекция вызвана чувствительными штаммами бактерий*­	500 мг каждые 6 часов	400 мг каждые 6 часов	300 мг каждые 6 часов	200 мг каждые 6 часов
ИЛИ
1000 мг каждые 8 часов	500 мг каждые 6 часов	500 мг каждые 8 часов	500 мг каждые 12 часов
Доза препарата ТиелВел® для внутривенных инфузий, если предполагается пли подтверждено, что инфекция вызвана штаммами бактерий с промежуточной устойчивостью (см. «Фармакодинамика»)*­	1000 мг каждые 6 часов	750 мг каждые 8 часов	500 мг каждые 6 часов	500 мг каждые 12 часов

*Каждая доза препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий, меньше или равная 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 20–30 мин.

^­Каждая доза свыше 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 40–60 мин.

Пациентам, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата.

У пациентов с клиренсом креатинина, более или равным 15 мл/мин, но менее 30 мл/мин, может быть повышен риск развития судорог (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин не должны получать препарат ТиелВел^® для внутривенных инфузий за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата ТиелВел^® будет проводиться гемодиализ. Отсутствует достаточное количество информации, чтобы рекомендовать использование препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.

Схема дозирования для пациентов, находящихся па гемодиализе

При лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, следует применять приведенные в таблице 2 (см. «Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушением функции почек») рекомендации по режиму дозирования для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, но больше или равным 15 мл/мин. Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа из системы кровообращения. В связи с этим препарат ТиелВел^® для внутривенных инфузий должен вводиться пациентам после гемодиализа и через определенные промежутки времени после окончания сеанса гемодиализа. За пациентами, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний центральной нервной системы, должно осуществляться тщательное наблюдение; назначение препарата ТиелВел^® пациентам, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется.

Схема дозирования для детей с 3‑х месячного возраста

Для детей рекомендуется следующая схема дозирования:

-        дети с массой тела ≥40 кг должны получать такие же дозы, как и взрослые пациенты;

-        дети старше 3‑х месяцев с массой тела менее 40 кг должны получать препарат в дозе 15 мг/кг с 6‑часовыми интервалами. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Препарат ТиелВел^® не рекомендуется для лечения менингита. При подозрениях на менингит необходимо назначение соответствующих антибиотиков.

Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора для инфузий используют следующие растворители: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций. 5% раствор декстрозы для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций + 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций + 0,45% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций + 0,225% раствор натрия хлорида для инъекций.

Флаконы вместимостью 20 мл или 30 мл

При использовании флакона с препаратом вместимостью 20 мл или 30 мл к содержимому флакона необходимо добавить 10 мл подходящего растворителя. Флакон хорошо встряхивают, добиваясь получения однородной суспензии.

Полученную суспензию нельзя использовать для введения!

Полученную суспензию переносят во флакон или контейнер с остальной частью растворителя (90 мл). Общий объем растворителя — 100 мл. Для полного переноса препарата (остатки на стенках флакона): во флакон вместимостью 20 мл или 30 мл добавляют 10 мл полученного ранее раствора, хорошо встряхивают, затем оба полученных раствора объединяют. Тщательно перемешивают полученный раствор, пока он не станет прозрачным. Только после этого раствор готов к применению. Различия окрашенности раствора от бесцветного до желтого не влияют на активность препарата. Концентрация имипенема в полученном растворе составляет 5 мг/мл.

Флаконы вместимостью 100 мл

При применении препарата во флаконах вместимостью 100 мл содержимое флакона растворяют в 100 мл подходящего растворителя. Концентрация имипенема в полученном растворе составляет 5 мг/мл.

Для пациентов с почечной недостаточностью уменьшение дозы препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий будет зависеть от клиренса креатинина, как показано в таблице 3.

Таблица 3

Приготовление препарата ТиелВел^® для внутривенных инфузий. Дозы

Клиренс креатинина, мл/мин	Доза препарата ТиелВел® (имипенем/циластатин), мг	Объем удаляемый из приготовленного раствора, мл	Объем конечного инфузионного раствора для требуемой дозы, мл
≥90	500/500	-	100
От ≥60 до <90	400/400	20	80
От ≥30 до <60	300/300	40	60
От ≥15 до <30	200/200	60	40

После разведения раствор для внутривенного введения можно хранить в течение 4 ч при комнатной температуре (не выше 25 °C) или в течение 24 ч в холодильнике (при температуре 4 °C).

1 флакон содержит:

Действующие вещества:

Имипенема моногидрат — 530 мг (в пересчете на имипенем — 500 мг); циластатин натрия — 532 мг (в пересчете на циластатин — 500 мг);

Вспомогательное вещество:

Натрия гидрокарбонат (натрия бикарбонат) — 20 мг.

-        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; повышенная чувствительность к другим карбапенемам; тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любые другие бета‑лактамные антибиотики (например, пенициллины или цефалоспорины);

-        дети до 3 месяцев;

-        дети с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл);

-        пациенты с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата будет проводиться гемодиализ).

С осторожностью

-        Псевдомембранозный колит;

-        пациенты, имеющие в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта;

-        пациенты с клиренсом креатинина <90 мл/мин;

-        пациенты, находящиеся на гемодиализе;

-        пациенты с заболеваниями центральной нервной системы.

Описание лекарственной формы

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакокинетика

Связь с белками плазмы имипенема — 20%, циластатина — 40%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (C_max) имипенема при внутривенном (в/в) введений в дозе 500 мг составляет 20 мин и достигает значений от 21 до 58 мкг/мл; время достижения C_max циластатина при в/в введении в дозе 500 мг составляет 20 мин и достигает значений от 21 до 55 мкг/мл. После введения препарата в течение 4–6 ч C_max имипенема снижается до значения 1 мкг/мл и ниже.

Период полувыведения для каждого из компонентов составляет 1 ч. Примерно 70% введенного в/в имипенема выводится почками в течение 10 ч. Концентрация имипенема в моче свыше 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 ч после в/в введения препарата. Около 70–80% циластатина выводится почками в течение 10 ч после в/в введения препарата.

При в/в введении препарата через каждые 6 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема/циластатина в плазме или моче не наблюдали.

После в/в введения препарата в дозе 1 г были определены следующие средние значения концентрации имипенема в тканях и средах организма человека:

Ткань или среда	Концентрация имипенема мкг/мл или мкг/г	Время измерения (ч)
Стекловидное тело глазного яблока	3,4	3,5
Внутриглазная жидкость	2,99	2,0
Ткань легкого	5,6	1,0
Мокрота	2,1	1,0
Плевральная жидкость	22,0	1,0
Перитонеальная жидкость	23,9	2,0
Желчь	5,3	2,25
Ликвор (без воспаления)	1,0	4,0
Ликвор (при воспалении)	2,6	2,0
Секрет предстательной железы	0,2	1,0–1,5
Ткань предстательной железы	5,3	1,0–2,75
Фаллопиевы трубы	13,6	1,0
Эндометрий	11,1	1,0
Миометрий	5,0	1,0
Костная ткань	2,6	1,0
Интерстициальная жидкость	16,4	1,0
Кожа	4,4	1,0
Соединительная ткань	4,4	1,0

 

Фармакодинамика

Препарат состоит из двух компонентов. Имипенем — бета‑лактамный антибиотик широкого спектра действия, производное тиенамицина. относится к группе карбапенемов. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, аэробных и анаэробных.

Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу — фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает бета‑лактамазы бактерий.

Препарат устойчив к разрушению бактериальными бета‑лактамазами, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов‑продуцентов бета‑лактамаз. таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству бета‑лактамных антибиотиков.

Антибактериальный спектр препарата включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Спектр противомикробной чувствительности имипенема in vivo и in vitro:

Аэробные грим положительные микроорганизмы:

·         Enterococcus faecalis (Enterococcus faecium не чувствителен in vitro);

·         Staphylococcus aureus, включая пенициллиназообразующие штаммы;

·         Staphylococcus epidermidis, включая пенициллиназообразующие штаммы (метициллин‑резистентные стафилококки нечувствительны к имипенему);

·         Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В);

·         Streptococcus pneumoniae;

·         Streptococcus pyogenes.

Аэробные грим отрицательные микроорганизмы:

·         Acinetobacter spp.;

·         Citrobacter spp.;

·         Enterobacter spp.;

·         Escherichia coli;

·         Gardnerella vaginalis;

·         Haemophilus influenzae;

·         Haemophilus parainfluenzae;

·         Klebsiella spp.;

·         Morganella morganii;

·         Proteus vulgaris;

·         Providencia rettgeri;

·         Pseudomonas aeruginosa (имипенем неактивен in vitro против Stenotrophomonas [ранее Xanthomonas, ранее Pseudomonas] maltophilia и некоторых штаммов Burkholderia cepacia) Serratia spp., включая S. marcescens.

Анаэробные грим положительные микроорганизмы:

·         Bifidobacterium spp.;

·         Clostridium spp.;

·         Eubacterium spp.;

·         Peptococcus spp.;

·         Peptostreptococcus spp.;

·         Propionibacterium spp.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

·         Bacteroides spp., включая В. Fragilis;

·         Fusobacterium spp.

Чувствительные in vitro (клиническая эффективность не установлена):

Аэробные грим положительные микроорганизмы:

·         Bacillus spp.;

·         Listeria monocytogenes;

·         Nocardia spp.;

·         Staphylococcus saprophyticus;

·         Streptococcus spp. групп C, G и Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

·         Aeromonas hydrophila;

·         Alcaligenes spp.;

·         Capnocytophaga spp.;

·         Haemophilus ducreyi;

·         Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназообразующие штаммы;

·         Pasteurella spp.;

·         Providencia stuartii.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

·         Prevotella bivia;

·         Prevotella disiens;

·         Prevotella melaninogenica;

·         Veillonella spp.;

·         In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Побочные действия

В клинических исследованиях имипенем+[циластатин] внутривенно вводился 1723 пациентам. Наиболее частыми системными побочными эффектами, вероятно связанными с применением препарата, были тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), снижение артериального давления (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Особые указания»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Наиболее частыми местными побочными эффектами были флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте введения (0,7%), эритема в месте введения (0,4%) и рубцевание стенки вен (0,2%). Также часто сообщалось о повышении активности сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Ниже перечислены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения.

Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000). очень редко (<1/10000), частота неизвестна.

Инфекции и инвазии

Редко: псевдомембранозный колит, кандидоз.

Очень редко: гастроэнтерит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: эозинофилия.

Нечасто: панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: агранулоцитоз.

Очень редко: гемолитическая анемия, угнетение функции красного ростка костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции.

Психические нарушения

Нечасто: психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: судороги, миоклония, головокружение, сонливость.

Редко: энцефалопатия, парестезия, тремор, извращение вкуса.

Очень редко: обострение миастении, головная боль.

Частота неизвестна: ажитация, дискинезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Редко: снижение слуха.

Очень редко: верти го, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Очень редко: цианоз, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: тромбофлебит.

Нечасто: снижение артериального давления.

Очень редко: «приливы».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко: одышка, гипервентиляция, боль в горле.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: диарея, рвота, тошнота (тошнота и/или рвота при применении имипенема + [циластатина] чаще наблюдались у пациентов с гранулоцитопенией).

Редко: окрашивание зубов и/или языка.

Очень редко: геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, гиперсаливация.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Очень редко: фульминантный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь (в том числе экзантематозная).

Нечасто: крапивница, зуд.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса‑Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Очень редко: гипергидроз, изменения структуры кожи.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень редко: полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию). Роль имипенема + [циластатина] в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: генитальный зуд.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто: лихорадка, боль и уплотнение в месте введения препарата, эритема в месте введения препарата.

Очень редко: чувство дискомфорта в груди, астения/слабость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение активности сывороточных трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы.

Нечасто: положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение концентрации сывороточного билирубина, повышение концентрации сывороточного креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови.

Дети (старше 3‑х месяцев)

В клиническом исследовании с участием 178 детей старше 3‑х месяцев наблюдавшиеся побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, зарегистрированными у взрослых пациентов.

Симптомы

Симптомы: соответствуют профилю побочных реакций и могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, снижение артериального давления, брадикардию.

Лечение: рекомендуется отмена препарата, назначение симптоматической и поддерживающей терапии. Имипенем и циластатин выводятся посредством гемодиализа, однако эффективность дайной процедуры неизвестна.

Порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг + 500 мг.

По 500 мг + 500 мг действующих веществ во флаконы бесцветного стекла (тип I) вместимостью 20 мл, 30 мл, 100 мл, герметично упакованные пробками резиновыми, обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными алюминиевыми с пластмассовыми крышками.

1, 5, 10 флаконов вместимостью 20 мл, 30 мл с инструкцией по применению помещают в пачки из картона.

50 флаконов вместимостью 20 мл с равным количеством инструкций по применению помещают в коробки из картона для стационаров.

1 флакон вместимостью 100 мл с переходником и инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск

Отпускают по рецепту.