Таблетки принимать внутрь, утром, независимо от времени приема пищи, не разжевывая. Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка в сутки определенной дозировки.

Доза препарата Бисам подбирается индивидуально после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: амлодипина и бисопролола.

При терапевтической необходимости, доза препарата Бисам может быть изменена, на основании индивидуального подбора доз отдельных компонентов.

Бисам в дозах 10 мг амлодипина + бисопролол 10 мг является максимальной суточной дозой препарата, которую не рекомендуется превышать.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен. Однако препарат в этом случае должен применяться с осторожностью.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа. Пациентам, находящимся на гемодиализе, следует назначать амлодипин с особой осторожностью.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин.) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам могут назначаться обычные дозы препарата. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

Лечение не следует прекращать резко, так как это может привести к временному ухудшению клинического состояния. Особенно лечение не следует резко прекращать у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рекомендуется постепенное снижение дозы.

Состав на одну таблетку

Таблетки 5 мг+5 мг

Действующие вещества:

амлодипина безилат — 6,94 мг, в пересчете на амлодипин основание — 5,00 мг и бисопролола фумарат — 5,00 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая — 83,06 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 4,00 мг, магния стеарат — 1,00 мг.

Таблетки 5 мг+10 мг

Действующие вещества:

амлодипина безилат — 6,94 мг, в пересчете на амлодипин основание — 5,00 мг и бисопролола фумарат — 10,00 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая – 173,06 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 8,00 мг, магния стеарат – 2,00 мг.

Таблетки 10 мг+5 мг

Действующие вещества:

амлодипина безилат – 13,88 мг, в пересчете на амлодипин основание – 10,00 мг и бисопролола фумарат – 5,00 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая – 171,12 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 8,00 мг, магния стеарат – 2,00 мг.

Таблетки 10 мг+10 мг

Действующие вещества:

амлодипина безилат – 13,88 мг, в пересчете на амлодипин основание – 10,00 мг и бисопролола фумарат – 10,00 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая – 166,12 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 8,00 мг, магния стеарат – 2,00 мг.

Амлодипин

-    тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);

-    нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметалa);

-    клинически значимый стеноз аорты;

-    гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

-    шок (включая кардиогенный шок).

Бисопролол

-    острая сердечная недостаточность или ХСН в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;

-    атриовентрикулярная блокада (AV) блокада II–III степени, без электрокардиостимулятора;

-    синоатриальная блокада;

-    синдром слабости синусового узла;

-    тяжелая брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин.);

-    тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) 100 мм рт.ст.);

-    тяжелые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ);

-    выраженные нарушения периферического кровообращения, синдром Рейно;

-    метаболический ацидоз;

-    феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов).

По комбинации амлодипин/бисопролол

-    повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу, другим компонентам препарата и к другим β‑адреноблокаторам;

-    возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность (в том числе не ишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA), проведение десенсибилизирующей терапии, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV блокада I степени, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, стенокардия Принцметала, окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в том числе в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и ХОБЛ, депрессия (в том числе в анамнезе), пожилой возраст, аортальный стеноз, митральный стеноз, проведение общей анестезии, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда (после первых 28 дней).

Описание лекарственной формы

Таблетки 5 мг+5 мг:

Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с риской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Таблетки 5 мг+10 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской с одной стороны.

Таблетки 10 мг+5 мг:

Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с риской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Таблетки 10 мг+10 мг:

Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с крестообразной риской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Фармакокинетика

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Средняя абсолютная биодоступность составляет 64%, максимальная концентрация (С_max) в сыворотке крови наблюдается через 6–9 часов. Равновесные концентрации (C_ss) достигаются после 7–8 дней терапии.

Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Видимый объем распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая — в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (95%) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью. После однократного приема период полувыведения (Т_1/2) варьирует от 35 до 50 часов, при повторном назначении Т_1/2 составляет приблизительно 45 часов. Около 60% от принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а 20–25% — через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин./кг, 0,42 л/ч/кг).

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 равен 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения. Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 — до 60 ч.). Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. У пациентов с нарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительное увеличение Т_1/2.

Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается в ЖКТ, прием пищи не влияет на абсорбцию. Эффект «первичного прохождения» через печень незначителен (на уровне 10–15%), что приводит к высокой биодоступности (90%). Прием пищи не влияет на биодоступность бисопролола.

Бисопролол метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты обладают сильной полярностью и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Связь с белками плазмы крови около 30%. Объем распределения — 3,5 л/кг. Общий клиренс — приблизительно 15 л/ч. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 2–3 часа. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер — низкая.

Период полувыведения из плазмы крови (10–12 часов) обеспечивает эффективность в течение 24 часов после приема однократной ежедневной дозы.

Бисопролол выводится из организма двумя путями, 50% дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится почками, из них 50% выводится в неизмененном виде; менее 2% – через кишечник (с желчью).

Поскольку выведение имеет место в почках и в печени в равной степени, пациентам с нарушением функции печени или с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста.

У пациентов с ХСИ плазменные концентрации бисопролола выше, а период полувыведения более продолжителен по сравнению со здоровыми добровольцами.

Фармакодинамика

Препарат Бисам обладает выраженным антигипертензивным и антиангинальным действием в связи с взаимодополняющим действием двух активных компонентов, входящих в состав препарата: амлодипина и бисопролола.

Амлодипин

Амлодипин — блокатор «медленных» кальциевых каналов, производное дигидропиридина.

Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Установлено, что амлодипин:

-        вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку), поскольку частота сердечных сокращений (ЧСС) при этом не изменяется, а потребность миокарда в кислороде снижается.

-        вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. У пациентов со стенокардией Принцметала при этом улучшается коронарный кровоток.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) в положении «стоя» и «лежа» в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем, развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки повышает толерантность к физической нагрузке, задерживает наступление приступа стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина (короткодействующие формы).

Амлодипин не оказывает влияния на показатели липидного профиля и не вызывает изменения гиполипидемических показателей плазмы крови. Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Бисопролол

Бисопролол — селективный β₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Как и для других β₁-адреноблокаторов, механизм действия при артериальной гипертензии неясен. Вместе с тем, известно, что бисопролол снижает активность ренина в плазме крови, уменьшает потребность миокарда в кислороде, урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС). Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие.

Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ), снижает внутриклеточный ток ионов кальция, угнетает все функции сердца, снижает атриовентрикулярную (AV) проводимость и возбудимость. При превышении терапевтической дозы оказывает β₂-адреноблокируюшее действие. Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения препарата, в первые 24 ч, увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), через 1–3 суток возвращается к исходному значению, а при длительном применении — снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности симпатоадреналовой системы (САС) (имеет большое значение для пациентов с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение артериального давления (АД) и влиянием на центральную нервную систему. При артериальной гипертензии эффект развивается через 2–5 дней, стабильное действие отмечается через 1–2 месяца.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате снижения сократимости и других функций миокарда, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышаться потребность в кислороде, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных β‑адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂‑адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен; не вызывает задержки ионов натрия в организме; выраженность антерогенного действия не отличается от действия пропранолола.

Побочные действия

Частота побочных реакций, которые были отмечены во время монотерапии бисопрололом и амлодипином, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Амлодипин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень редко — аллергические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики:

нечасто — бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто — головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто — обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор; очень редко — мышечная гипертония, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто — нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто — шум в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея), диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко — гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень редко — гепатит*, желтуха*.

Нарушения со стороны сердца:

часто — ощущение сердцебиения; очень редко — нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов:

часто — «приливы» крови к лицу, нечасто — выраженное снижение артериального давления; очень редко — васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто — поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто — периферические отеки, повышенная утомляемость; нечасто — боль в груди, астения, боль, общее недомогание.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто — отеки лодыжек; нечасто — артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине.

Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов:

нечасто — алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, очень редко — ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритома, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность.

Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко — увеличение активности «печеночных» ферментов*.

* В большинстве случаев с холестазом

Бисопролол

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

редко — повышение концентрации триглицеридов.

Нарушения психики:

нечасто — депрессия; редко — галлюцинации, ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто — головная боль**, головокружение**; нечасто — бессонница; редко — обморок.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко — уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко — конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

редко — нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто — нарушение AV проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения хронической сердечной недостаточности.

Нарушения со стороны сосудов:

часто — ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто — ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто — бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко — аллергический ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — тошнота, рвота, диарея, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов:

редко — реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко — алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто — мышечная слабость, судороги мышц.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

редко — импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто — повышенная утомляемость**; нечасто — истощение**.

Лабораторные и инструментальные данные:

редко — повышение активности «печеночных» трансаминаз в крови (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AJIT)).

** Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1–2 недель после начала лечения.

Симптомы

Амлодипин

Симптомы:

выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение:

промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение конечностей, контроль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза, симптоматическая и поддерживающая терапия, в/в введение кальция глюконата и допамина. Диализ неэффективен.

При значительном снижении АД следует проводить наблюдение за пациентом в условиях кардиологического отделения интенсивной терапии. При отсутствии противопоказаний для восстановления тонуса сосудов и АД можно применять вазоконстрикторы.

Бисопролол

Симптомы:

Аритмия, желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, AV блокада, выраженное снижение АД, острая сердечная недостаточность, гипогликемия, акроцианоз, затруднение дыхания, бронхоспазм, головокружение, обморок, судороги.

Лечение:

При возникновении передозировки, прежде всего надо прекратить прием препарата, провести промывание желудка, назначить адсорбирующие средства, провести симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии — внутривенное введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД — внутривенное введение плазмозамещающих растворов и вазопрессоров.

При гипогликемии может быть показано внутривенное введение декстрозы (глюкозы).

При AV блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблюдением, и получать лечение β‑адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости — постановка искусственного водителя ритма.

При обострении течения ХСН — внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектов, а также вазодилататоров.

При бронхоспазме — назначение бронходилататоров, в том числе β₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

Бисопролол практически не подвергается диализу.

Таблетки 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 5 мг, 10 мг + 10 мг.

По 10. 14, 15, 20, 25, 30 или 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата или банки полимерные для лекарственных средств.

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Отпуск

Отпускают по рецепту