Способ применения

Препарат Реагила^® принимается внутрь один раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Дозы

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. В дальнейшем дозу медленно повышать с шагом 1,5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным периодом полувыведения карипразина и его активных метаболитов, изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг один раз в сутки. Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1,5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства I типа (биполярная депрессия)

Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг один раз в сутки на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг один раз в сутки.

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин

При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты

При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Данных о применении карипразина у пациентов в возрасте 65 лет и старше недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Фармакокинетика»). Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.

Нарушение функции почек

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5–9 баллов по Чайлд‑Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10–15 баллов по Чайлд‑Пью) не оценивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

На 1 капсулу:

Капсулы 1,5 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 1,635 мг (эквивалентно карипразину 1,5 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171; корпус: желатин, титана диоксид E171);

Состав чернил черного цвета для печати:

Краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Капсулы 3 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 3,27 мг (эквивалентно карипразину 3 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171);

Состав чернил черного цвета для печати:

Краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Капсулы 4,5 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 4,905 мг (эквивалентно карипразину 4,5 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129);

Состав чернил белого цвета для печати:

Глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле], титана диоксид E171, изопропанол, аммиак водный, бутанол, пропиленгликоль, симетикон.

Капсулы 6 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 6,54 мг (эквивалентно карипразину 6 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 3 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171);

Состав чернил черного цвета для печати:

Краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

-        Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата (см. раздел «Состав»);

-        одновременный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-        одновременный прием мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-        лица пожилого возраста с деменцией.

Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности.

С осторожностью

Препарат Реагила^® следует применять с осторожностью: у пациентов с высоким риском совершения суицида, с акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, у пациентов с факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, факторами риска развития гипергликемии, риском ожирения; склонностью к артериальной гипотензии (например, при дегидратации, гиповолемии, при лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел «Особые указания»).

Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после его отмены.

Если у Вас имеется одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Описание лекарственной формы

Капсулы 1,5 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 4.

Крышечка капсулы — белая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 1.5» черным цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 3 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 4.

Крышечка капсулы — сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 3» черным цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 4,5 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 4.

Крышечка капсулы — сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы — сине-зеленый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 4.5» белым цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 6 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 3.

Крышечка капсулы — фиолетовая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 6» черным цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Фармакокинетика

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2–3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата максимальная концентрация (C_max) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3–8 часов.

Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900–1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения C_max или AUC (площадь под кривой «концентрация–время») карипразина (AUC_0–∞ увеличивалась на 12%, C_max снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.

Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR — 475 л, DDCAR — 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96–97% для CAR, 94–97% для DCAR, 92–97% для DDCAR).

Метаболизм

Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р‑гликопротеина (P‑gp), транспортных полипептидов органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P‑gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.

Выведение

Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема 12,5 мг/сут карипразина 20,8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.

В неизмененном виде 1,2% дозы карипразина выводится почками, 3,7% — через кишечник. Средний конечный период полувыведения (от 1 до 3 суток для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 суток для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 2 суток для карипразина и дезметилкарипразина, 8 суток — для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.

Линейность

При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1,5 до 6 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (КК) ≥90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и клиренсом креатинина. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы A и B по Чайлд‑Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (C_max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0,5 мг в сутки в течение 14 дней.

При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC и C_max) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (ПН) снизилась на 21–22% и 13–15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с ПН легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12–13% и увеличилась на 20–25% соответственно.

Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд‑Пью) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст, пол и раса

В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и C_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.

Курение

Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, белка‑переносчика органических катионов‑2 (OCT2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P‑gp, тогда как карипразин ингибирует P‑gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D₃‑, D₂‑дофаминовым рецепторам (величина K_i 0,085–0,3 нмоль/л в сравнении с 0,49–0,71 нмоль/л соответственно) и 5‑HT_1A‑серотониновым рецепторам (величина K_i 1,4–2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5‑HT_2B‑ и 5‑HT_2A‑серотониновым рецепторам и H₁‑гистаминовым рецепторам (значения K_i 0,58–1,1 нмоль/л, 18,8 нмоль/л и 23,3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5‑HT_2C‑серотониновым и альфа₁‑адренорецепторам (значения K_i 134 нмоль/л и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК₅₀ >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D₃‑рецепторами в такой же степени, как и с D₂‑рецепторами. Наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D₃‑ и D₂‑дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D₃‑рецепторов).

Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 часов у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность

Шизофрения

-        Эффективность при краткосрочном применении

Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6‑недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой — изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI‑S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг и рисперидона 4,0 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3,0 мг и 6,0 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/гибких доз карипразина 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в Таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.

Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении — популяция ITT

	Исходно Среднее ± СКО	Изменение Среднее МНК (СО)	Различия между препаратами и плацебо (95% ДИ)	Величина p
Общая оценка по шкале PANSS (модель MMRM)
Исследование RGH‑MD‑16 (n = 711)
Плацебо	97,3 ± 9,22	-13,29 (1,82)	—	—
Карипразин 1,5 мг/сут	97,1 ± 9,13	-21,27 (1,77)	-7,97 (-12,94; -3,01)	0,0017
Карипразин 3 мг/сут	97,2 ± 8,66	-21,45 (1,74)	-8,16 (-13,09; -3,22)	0,0013
Карипразин 4,5 мг/сут	96,7 ± 9,01	-23,77 (1,74)	-10,48 (-15,41; -5,55)	<0,0001
Рисперидон 4 мг/сут	98,1 ± 9,50	-29,27 (1,74)	-15,98 (-20,91; -11,04)	<0,0001*
Исследование RGH‑MD‑04 (n = 604)
Плацебо	96,5 ± 9,1	-14,3 (1,5)	—	—
Карипразин 3 мг/сут	96,1 ± 8,7	-20,2 (1,5)	-6,0 (-10,1; -1,9)	0,0044
Карипразин 6 мг/сут	95,7 ± 9,4	-23,0 (1,5)	-8,8 (-12,9; -4,7)	<0,0001
Арипипразол 10 мг/сут	95,6 ± 9,0	-21,2 (1,4)	-7,0 (-11,0; -2,9)	0,0008*
Исследование RGH‑MD‑05 (n = 439)
Плацебо	96,6 ± 9,3	-16,0 (1,6)	—	—
Карипразин от 3 до 6 мг/сут	96,3 ± 9,3	-22,8 (1,6)	-6,8 (-11,3; -2,4)	0,0029
Карипразин от 6 до 9 мг/сут	96,3 ± 9,0	-25,9 (1,7)	-9,9 (-14,5; -5,3)	<0,0001

ДИ: доверительный интервал.

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению.

МНК: метод наименьших квадратов.

PANSS: шкала позитивных и негативных синдромов.

СКО: среднеквадратичное отклонение.

СО: стандартная ошибка.

* По сравнению с плацебо.

-        Эффективность при длительном применении

Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3–9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49,0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25‑го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (p = 0,009).

-        Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики

Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26‑недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n = 461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.

Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности — оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS‑FSNS) (p <0,001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (p = 0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности — общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p <0,001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (p <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2).

Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (p = 0,005) и об улучшении (p <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS‑FSNS (улучшение по PANSS‑FSNS ≥30% на неделе 26; p = 0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.

Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH‑188‑005

Показатель эффективности	Карипразин Среднее МНК	Рисперидон Среднее МНК	Ожидаемые различия между препаратами	95% ДИ	Величина p
Оценка PANSS-FSNS исходно	27,8	27,5	—	—	—
Оценка PANSS-FSNS на неделе 26	18,5	19,6	—	—	—
CfB оценки PANSS-FSNS к неделе 26	-8,9	-7,4	-1,5	-2,4; -0,5	0,002
Общая оценка PSP исходно	48,8	48,2	—	—	—
Общая оценка PSP на неделе 26	64,0	59,7	—	—	—
CfB общей оценки PSP к неделе 26	14,3	9,7	4,6	2,7; 6,6	<0,001

CfB (change from baseline): изменение относительно исходной оценки.

Биполярное расстройство I типа

-        Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного расстройства I типа

Эффективность карипразина при лечении эпизодов биполярной мании была установлена в трех 3‑недельных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 492, 235 и 310 пациентов соответственно (средний возраст 39 лет, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям биполярного расстройства I с маниакальными или смешанными эпизодами с или без психотических особенностей согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4‑е издание, пересмотренная версия (DSM‑IV‑TR). Во всех трех исследованиях карипразин превосходил плацебо.

В каждом исследовании для оценки психиатрических симптомов в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности использовали Шкалу Янга для оценки мании (YMRS) и Шкалу общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI‑S) соответственно.

В каждом исследовании первичной конечной точкой было снижение общей оценки от исходного уровня по шкале YMRS в конце третьей недели. Изменение от исходного уровня для каждой группы пациентов, принимавших карипразин, сравнивали с группой плацебо.

В одном из трех плацебо-контролируемых исследований с участием двух групп пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 6 мг/сут или от 6 до 12 мг/сут), обе группы карипразина показали лучшую оценку по шкалам YMRS и CGI‑S, чем плацебо. В группе пациентов, принимавших карипразин в дозе от 6 до 12 мг/день, не отмечено никаких дополнительных преимуществ. В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием группы пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 12 мг/сут), карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам YMRS и CGI‑S. В третьем 3‑недельном плацебо-контролируемом исследовании с гибкими дозами карипразина (от 3 до 12 мг/сут) карипразин превосходил плацебо при оценке по шкалам YMRS и CGI‑S.

Эффективность карипразина была установлена в диапазоне доз от 3 до 12 мг/сут. Дозы выше 6 мг не демонстрировали дополнительного преимущества по сравнению с более низкими дозами, также наблюдалось дозозависимое увеличение определенных нежелательных реакций. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут.

Таблица 3. Результаты первичного анализа исследований маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа

Номер исследования	Группа лечения (количество пациентов ITT)	Первичная конечная точка эффективности: Общая оценка по шкале YMRS
		Средняя исходная оценка (СКО)	Среднее изменение относительно исходного значения МНК (СО)	Различие за вычетом эффекта плацебоa (95% ДИ)
Исследование 4	Карипразин (3–6 мг/сут)* (n = 165)	33,2 (5,6)	-18,6 (0,8)	-6,1 (-8,4; -3,8)
	Карипразин (6–12 мг/сут)*b (n = 167)	32,9 (4,7)	-18,5 (0,8)	-5,9 (-8,2; -3,6)
	Плацебо (n = 160)	32,6 (5,8)	-12,5 (0,8)	—
Исследование 5	Карипразин (3–12 мг/сут)*b (n = 118)	30,6 (5,0)	-15,0 (1,1)	-6,1 (-8,9; -3,3)
	Плацебо (n = 117)	30,2 (5,2)	-8,9 (1,1)	—
Исследование 6	Карипразин (3–12 мг/сут)*b (n = 158)	32,3 (5,8)	-19,6 (0,9)	-4,3 (-6,7; -1,9)
	Плацебо (n = 152)	32,1 (5,6)	-15,3 (0,9)	—

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению.

СКО: среднеквадратичное отклонение.

СО: стандартная ошибка.

МНК: метод наименьших квадратов.

ДИ: доверительный интервал.

^a Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

^b Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут. Дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают повышенной эффективности, достаточной для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

-        Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)

Эффективность карипразина при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) была установлена в одном 8‑недельном и двух 6‑недельных плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз, включавших 571, 474 и 478 пациентов соответственно (средний возраст 41,6 года, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4‑е издание, пересмотренная версия (DSM‑IV‑TR) и 5‑е издание (DSM‑5).

В каждом исследовании первичной конечной точкой было изменение общей оценки от исходного уровня по шкале Монтгомери‑Асберга для оценки депрессии (MADRS) в конце шестой недели. Вторичной конечной точкой было изменение оценки по шкале CGI‑S на неделе 6 по сравнению с исходным уровнем.

В 8‑недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением трех фиксированных доз карипразина (0,75 мг/сут, 1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI‑S. В одном из 6‑недельных плацебо-контролируемых исследований с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозах 1,5 мг и 3 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкале MADRS. В другом 6‑недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозе 1,5 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI‑S.

Анализ подгрупп популяции по возрасту (пациентов старше 55 лет было немного), полу и расе не выявил явных признаков дифференцированной чувствительности.

Таблица 4. Результаты анализа первичной конечной точки эффективности в исследованиях биполярной депрессии

Номер исследования	Группа лечения (количество пациентов ITT)	Первичная конечная точка эффективности: Общая оценка по шкале MADRS
		Средняя исходная оценка (СКО)	Среднее изменение относительно исходного значения МНК (СО)	Различие за вычетом эффекта плацебоa (95% ДИ)
Исследование 7	Карипразин (1,5 мг/сут)* (n = 145)	30,3 (4,4)	-15,1 (0,8)	-4,0 (-6,3; -1,6)
	Карипразин (3 мг/сут) (n = 145)	30,6 (4,7)	-13,7 (0,9)	-2,5 (-4,9; -0,1)
	Плацебо (n = 141)	30,4 (4,6)	-11,1 (0,9)	—
Исследование 8	Карипразин (1,5 мг/сут)* (n = 154)	30,7 (4,3)	-15,1 (0,8)	-2,5 (-4,6; -0,4)
	Карипразин (3 мг/сут)* (n = 164)	31,0 (4,9)	-15,6 (0,8)	-3,0 (-5,1; -0,9)
	Плацебо (n = 156)	30,2 (4,4)	-12,6 (0,8)	—
Исследование 9	Карипразин (1,5 мг/сут)* (n = 162)	31,5 (4,3)	-14,8 (0,8)	-2,5 (-4,6; -0,4)
	Карипразин (3 мг/сут) (n = 153)	31,5 (4,8)	-14,1 (0,8)	-1,8 (-3,9; 0,4)
	Плацебо (n = 163)	31,4 (4,5)	-12,4 (0,8)	—

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению.

СКО: среднеквадратичное отклонение.

СО: стандартная ошибка.

МНК: метод наименьших квадратов.

ДИ: доверительный интервал.

^a Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении карипразина по всем трем показаниям были связаны с экстрапирамидными симптомами.

Перечень нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто — 1/10 назначений (≥10%); часто — 1/100 назначений (≥1% и <10%); нечасто — 1/1000 назначений (≥0,1% и <1%); редко — 1/10000 назначений (≥0,01% и <0,1%); очень редко — 1/10000 назначений (<0,01%); частота неизвестна — недостаточно данных для оценки частоты НЛР. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

-        Шизофрения

Профиль безопасности карипразина на основе нескольких краткосрочных и долгосрочных клинических исследований был оценен примерно у 2000 пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1,5 мг до 6 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, эозинофилия;

Редко: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: снижение концентрации тиреотропного гормона в крови;

Редко: гипотиреоидизм.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия;

Нечасто: нарушение содержания натрия в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет.

Нарушения психики

Часто: нарушения сна¹, тревога;

Нечасто: суицидальное поведение, делирий, депрессия, снижение либидо, повышение либидо, эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: акатизия², паркинсонизм³;

Часто: вялость, головокружение, дистония⁴, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁵;

Нечасто: летаргия, дизестезия, дискинезия⁶, поздняя дискинезия;

Редко: судорожные припадки/судороги, амнезия, афазия;

Частота неизвестна: злокачественный нейролептический синдром.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения;

Нечасто: раздражение глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения;

Редко: фотофобия, катаракта.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахиаритмия;

Нечасто: нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение зубца Т на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: повышение артериального давления;

Нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: икота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, рвота;

Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

Редко: дисфагия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности «печеночных» ферментов;

Нечасто: повышение содержания билирубина крови;

Частота неизвестна: токсический гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: зуд, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови;

Редко: рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия, поллакиурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

Частота неизвестна: синдром отмены у новорожденных (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость;

Нечасто: жажда.

¹ Нарушения сна: бессонница, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, нарушение сна, сомнамбулизм, раннее пробуждение.

² Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.

³ Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидность по типу «зубчатого колеса», экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность суставов, тремор, маскообразное лицо, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.

⁴ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

⁵ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, шаткость походки, нарушение глабеллярного рефлекса, понижение рефлексов, двигательные расстройства, синдром «беспокойных ног», слюнотечение, нарушение движений языка.

⁶ Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.

-        Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Профиль безопасности карипразина на основе одного долгосрочного и нескольких краткосрочных клинических исследований был оценен примерно у 500 пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве I типа, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 3 мг до 6 мг.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: увеличение массы тела¹, снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто: нарушения сна², тревога;

Нечасто: спутанность сознания, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: акатизия³, паркинсонизм⁴;

Часто: головная боль⁵, дистония⁶, вялость⁷, головокружение, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁸;

Нечасто: летаргия, дисгевзия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения;

Нечасто: синдром сухого глаза, фотофобия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия⁹;

Нечасто: атриовентрикулярная блокада 1 степени.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: повышение артериального давления¹⁰, снижение артериального давления¹¹;

Нечасто: «приливы».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: икота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, рвота, диспепсия, сухость во рту;

Нечасто: вздутие живота, дисфагия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов¹², отклонения лабораторных показателей функции печени.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: скелетно-мышечная боль¹³;

Нечасто: повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: поллакиурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость¹⁴.

¹ Увеличение массы тела: увеличение массы тела, увеличение окружности талии.

² Нарушения сна: бессонница, кошмарные сновидения, раннее пробуждение.

³ Акатизия: акатизия, неусидчивость, психомоторная гиперактивность.

⁴ Паркинсонизм: брадикинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, тремор.

⁵ Головная боль: головная боль, головная боль напряжения.

⁶ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечный спазм, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония.

⁷ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁸ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, слюнотечение, дизартрия, подергивания мышц, синдром «беспокойных ног», обильное слюноотделение.

⁹ Тахикардия: увеличение частоты сердечных сокращений, повышенная ортостатическая реакция частоты сердечных сокращений, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, синусовая тахикардия.

¹⁰ Повышение артериального давления: повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления, гипертензия.

¹¹ Снижение артериального давления: ортостатическая гипотензия, гипотензия.

¹² Повышение активности «печеночных» ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аномальная активность «печеночных» ферментов.

¹³ Скелетно-мышечная боль: артралгия, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль, боль в конечностях, боль в челюсти.

¹⁴ Утомляемость: астения, утомляемость, вялость.

-        Пациенты с биполярной депрессией

Профиль безопасности карипразина на основе исследований был оценен примерно у 1000 пациентов с биполярной депрессией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1,5 мг до 3 мг.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: повышение аппетита, увеличение массы тела;

Нечасто: гиперинсулинемия¹, гиперхолестеринемия².

Нарушения психики

Часто: нарушения сна³, тревога⁴;

Нечасто: эректильная дисфункция, нарушение оргазма, суицидальные мысли.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: акатизия⁵;

Часто: вялость⁶, головокружение⁷, паркинсонизм⁸, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁹;

Нечасто: дистония¹⁰, дискинезия, снижение умственной деятельности.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрения, фотофобия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: нарушение зубца Т на ЭКГ¹¹.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота;

Нечасто: боль в животе¹², гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов¹³.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: скелетно-мышечная боль¹⁴;

Нечасто: мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость¹⁵;

Нечасто: жажда, повышение энергии.

¹ Гиперинсулинемия: увеличение уровня глюкозы в крови, увеличение уровня инсулина в крови, увеличение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперинсулинемия.

² Гиперхолестеринемия: увеличение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемия.

³ Нарушения сна: необычные сновидения, нарушение засыпания, бессонница, бессонница, связанная с другим психическим расстройством, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, плохое качество сна, нарушение сна, раннее пробуждение.

⁴ Тревога: тревога, ощущение беспокойства, раздражительность, панические атаки, напряжение.

⁵ Акатизия: возбуждение, акатизия, неусидчивость.

⁶ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁷ Головокружение: головокружение, постуральное головокружение.

⁸ Паркинсонизм: акинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, тремор.

⁹ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: бруксизм, обильное слюноотделение, слюнотечение, синдром «беспокойных ног».

¹⁰ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, мышечный спазм.

¹¹ Нарушение зубца Т на ЭКГ: нарушение зубца Т на ЭКГ, депрессии сегмента ST на ЭКГ, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ.

¹² Боль в животе: неприятные ощущения в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота.

¹³ Повышение активности «печеночных» ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности «печеночных» ферментов.

¹⁴ Скелетно-мышечная боль: артралгия, боль в спине, миалгия, боль, боль в конечностях.

¹⁵ Утомляемость: астения, утомляемость, мышечное утомление, медлительность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Помутнение хрусталика/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты, характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0,4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо: 1/683; 0,1%, карипразин: 22/2048; 1,1%). В краткосрочных исследованиях биполярной мании и депрессии наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (плацебо: 5/433; 1,2%, карипразин 10/255; 3,9% и плацебо 2/545; 0,4%, карипразин 11/1014; 1,1% соответственно). В объединенных исследованиях маний наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (17/485; 3,5%). В исследованиях биполярной мании и биполярной депрессии в терапевтическом диапазоне доз не сообщалось о развитии такого нежелательного явления как катаракта.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях шизофрении развитие ЭПС отмечалось у 27%, 11,5%, 30,7% и 15,1% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13,6%, 5,1%, 9,3% и 9,9% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13,6%, 5,7%, 22,1% и 5,3% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Дистония отмечалась у 1,8%, 0,2%, 3,6% и 0,7% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно.

В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования шизофрении сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13,7% пациентов в группе карипразина по сравнению с 3,0% в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3,9% пациентов, получавших карипразин, и у 2,0% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7,8% и 1,0% пациентов в группах карипразина и плацебо соответственно.

В исследовании негативной симптоматики ЭПС при шизофрении были выявлены у 14,3% пациентов в группе карипразина и у 11,7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10,0% пациентов, получавших карипразин, и у 5,2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5,2% и 7,4% пациентов в группах карипразина и рисперидона соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными лекарственными препаратами для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие НЛР, связанных с ЭПС, была низкой.

В 3‑недельных исследованиях биполярной мании частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии и неусидчивости, составила 27,5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 11,3% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии и неусидчивости составила 23,5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 5,5% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения паркинсонизма составила 18,4% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 8,6% у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых исследованиях биполярной депрессии частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, составила 16,3% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 7,3% у пациентов, получавших плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 13,4% пациентов, получавших лечение карипразином, и у 6,4% в группе плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 3,1% и 1,7% пациентов, получавших карипразин и плацебо соответственно.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, с неустановленной частотой.

Повышение активности «печеночных» ферментов

При применении антипсихотических препаратов часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). В клинических исследованиях карипразина при шизофрении частота повышения активности АЛТ, АСТ составила 2,2% у пациентов, принимавших карипразин, 1,6% — у пациентов, получавших рисперидон, и 0,4% — у пациентов, принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось. В исследованиях мании частота повышения активности «печеночных» ферментов составила 1,7% в группе карипразина и 1,2% в группе плацебо. В исследованиях биполярной депрессии частота повышения активности «печеночных» ферментов составила 1,3% в группе карипразина и 0,7% в группе плацебо.

Изменение массы тела

В краткосрочных исследованиях в группе карипразина отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой плацебо: 1 кг и 0,3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта при терапии шизофрении к концу периода лечения не отмечалось клинически значимых различий изменения массы тела относительно исходного значения (1,1 кг в группе карипразина и 0,9 кг в группе плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 недель приема карипразина у 9,0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (определяемое как увеличение ≥7%), тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9,8% пациентов, продолживших прием карипразина, в сравнении с 7,1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо после 20 недель приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило ‑0,3 кг при приеме карипразина и +0,6 кг при приеме рисперидона, а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе карипразина и у 7,4% в группе рисперидона. В краткосрочных исследованиях мании среднее изменение массы тела было одинаковым в обеих группах: +0,2 кг в группе плацебо и +0,5 кг в группе карипразина. В долгосрочном исследовании мании среднее изменение конечной точки (массы тела) относительно исходного значения составило приблизительно 1 кг. В долгосрочном исследовании мании у 9,3% пациентов наблюдалось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (увеличение относительно исходного значения ≥7%).

В исследованиях биполярной депрессии среднее изменение массы тела к концу периода лечения относительно исходного значения не являлось клинически значимым (‑0,1 кг для плацебо, 0,7 кг для карипразина 1,5 мг и 0,4 кг для карипразина 3 мг).

Удлинение интервала QT

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании удлинения интервала QT при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось (см. раздел «Фармакокинетика»). В других клинических исследованиях было зарегистрировано всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0,4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF — у 2 пациентов (0,3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта при шизофрении удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1,6%), a QTcF — у 4 пациентов (0,5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, принимавших карипразин (3,1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).

В краткосрочных исследованиях мании у одного пациента в группе карипразина и у двух пациентов в группе плацебо длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) составила >500 мс после исходного уровня. Ни у одного из пациентов не отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. В долгосрочных исследованиях мании ни у одного из пациентов, принимавших карипразин, не отмечалась длительность интервала QTcB или QTcF >500 мс после исходного уровня. Серьезных нежелательных явлений, связанных с результатами ЭКГ, не наблюдалось.

В исследованиях биполярной депрессии у нескольких пациентов в обеих группах, принимавших модальные суточные дозы карипразина, и в группе плацебо отмечалось увеличение интервала QTcB и QTcF на >60 мс от исходного уровня в любой момент времени в течение двойного слепого периода лечения: суммарно по карипразину 0,9% (10/1167) по сравнению с плацебо 0,4% (2/510) и суммарно по карипразину 0,2% (2/1167) по сравнению с плацебо 0% (0/510) соответственно.

О возникновении или ухудшении перечисленных НЛР, а также реакций, не указанных в настоящей инструкции, следует сообщить врачу.

Симптомы

Известен один случай острой передозировки карипразина (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.

Лечение передозировки

Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль электрокардиограммы для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты.

Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен.

Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления.

Специфический антидот для карипразина отсутствует.

По 7 капсул 1,5 мг, 3 мг в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги.

По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 7 капсул 4,5 мг, 6 мг в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги.

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпуск

Отпускают по рецепту.