Препарат Ко‑Вамлосет следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 5 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 12,5 мг (в виде препарата Ко‑Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 12,5 мг) или 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 160 мг + 25 мг (в виде препарата Ко‑Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 160 мг + 25 мг). Препарат Ко‑Вамлосет принимается один раз в сутки.

Для удобства пациенты, получающие монотерапию амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко‑Вамлосет, содержащим те же дозы активных компонентов. При недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан + гидрохлоротиазид, амлодипин + валсартан и амлодипин + гидрохлоротиазид) пациенты могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом Ко‑Вамлосет в соответствующих дозах. Доза препарата Ко‑Вамлосет подбирается после ранее проведенного титрования доз монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества, входящие в состав препарата Ко‑Вамлосет. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата Ко‑Вамлосет (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

У пациентов с дефицитом натрия и/или гиповолемией, например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Ко‑Вамлосет. Данную комбинацию следует применять только после коррекции гипонатриемии и/или гиповолемии.

В случае, если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата Ко‑Вамлосет, для достижения сопоставимого снижения АД возможно применение препарата Ко‑Вамлосет, содержащего более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный эффект.

Увеличивать дозу можно через 2 недели после начала терапии.

Максимальный антигипертензивный эффект препарата Ко‑Вамлосет отмечается через 2 недели после увеличения дозы. Максимальная доза составляет 10 мг + 320 мг + 25 мг в сутки.

Применение у пациентов старше 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов данной категории при необходимости возможно уменьшение начальной дозы до содержащей наименьшую дозу амлодипина, т. е. 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 5 мг + 160 мг + 12,5 мг (в виде препарата Ко‑Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг) или 5 мг + 60 мг + 25 мг (в виде препарата Ко‑Вамлосет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 25 мг).

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность препарата Ко‑Вамлосет у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела, но ≤90 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) коррекция начальной дозы не требуется. Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) вследствие наличия в составе препарата гидрохлоротиазида.

Применение тиазидных диуретиков в монотерапии у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) неэффективно, однако одновременное применение с «петлевыми» диуретиками у пациентов данной категории возможно.

Пациенты с нарушением функции печени

Вследствие наличия в составе валсартана. гидрохлоротиазида и амлодипина препарат Ко‑Вамлосет противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлд‑Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендованная доза составляет 80 мг валсартана, и поэтому препарат Ко‑Вамлосет (содержит 160 мг валсартана) не может быть применен у данной группы пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства, Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»). Рекомендации по дозированию амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не разработаны. У пациентов данной категории при необходимости следует назначать препарат с наименьшей дозой амлодипина.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг/10 мг + 160 мг + 12,5 мг/

10 мг + 160 мг + 25 мг содержит:

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) — 6,94 мг/13,88 мг/13,88 мг, эквивалентно амлодипину — 5,00 мг/10,00 мг/10,00 мг, валсартан A, субстанция‑гранулы 251,35 мг/251,35 мг/251,35 мг [действующее вещество субстанции‑гранул: валсартан 160,00 мг/160,00 мг/160,00 мг; вспомогательные вещества субстанции‑гранул: целлюлоза микрокристаллическая (тип 200), кроскармеллоза натрия, повидон К‑25, натрия лаурилсульфат], гидрохлоротиазид 12,50 мг/12,50 мг/25,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Оболочка пленочная:

Пленкообразующая смесь:

-        поливиниловый спирт;

-        макрогол 3350;

-        титана диоксид (E171);

-        тальк.

Краситель железа оксид красный (E172) (для таблеток 10 мг + 160 мг + 12,5 мг).

Краситель железа оксид желтый (E172) (для таблеток 10 мг + 160 мг + 25 мг).

-        Гиперчувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида и дигидропиридинового ряда, а также другим вспомогательным компонентам препарата;

-        наследственный ангионевротический отек либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II;

-        беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания;

-        тяжелые нарушения функции печени (>9 балов по шкале Чайлд‑Пью), билиарный цирроз и холестаз;

-        тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), анурия, пациенты на гемодиализе;

-        рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;

-        возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-        тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт. ст.), коллапс, кардиогенный шок;

-        обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);

-        гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

-        одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);

-        одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью

-        Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

-        состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК и водно‑электролитными нарушениями: нефропатии, сопровождающиеся потерей солей, преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек;

-        митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

-        ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA;

-        острый инфаркт миокарда (в острый период и в течение 1 месяца после него), острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия;

-        нарушение функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) и средней (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степени тяжести, обструктивные заболевания желчевыводящих путей без явлений холестаза;

-        синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия);

-        сахарный диабет;

-        системная красная волчанка;

-        гиперурикемия;

-        повышенные концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови;

-        гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипомагниемия, гипохлоремия;

-        немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);

-        состояние после трансплантации почки;

-        пациенты пожилого возраста;

-        одновременное применение с калийсодержащими пищевыми добавками, калийсберегающими диуретиками и другими препаратами, заменителями соли, а также с лекарственными средствами, которые могут увеличивать содержание калия в плазме крови (например, гепарин);

-        одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;

-        первичный гиперальдостеронизм;

-        увеличение длительности интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ);

-        одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ;

-        одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов, препаратов лития;

-        гиперпаратиреоз;

-        аллергическая реакция на пенициллин в анамнезе.

Описание лекарственной формы

Таблетки 5 мг + 160 мг + 12,5 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с гравировкой K1 на одной стороне.

Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая поверхность с пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 160 мг + 12,5 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой K2 на одной стороне.

Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая поверхность с пленочной оболочкой розового цвета.

Таблетки 10 мг + 160 мг + 25 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево‑желтого цвета с гравировкой К4 на одной стороне.

Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая поверхность с пленочной оболочкой коричнево‑желтого цвета.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином в условиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Выведение

Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (T_1/2) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7–8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60% — в виде метаболитов.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь валсартана C_max в плазме крови достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%.

При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация‑время» [AUC]) на 40% и C_max в плазме крови — почти на 50%, хотя приблизительно через 8 часов после приема валсартана внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_d) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т_1/2a <1 часа и T_1/2b около 9 часов). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час и его почечный клиренс составляет 0,62 л/час (около 30% от общего клиренса). T_1/2 составляет 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

Всасывание гидрохлоротиазида после приема внутрь быстрое (время достижения C_max в плазме крови около 2 часов). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально принятой внутрь дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет 70%.

Распределение

Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция с T_1/2 — 6–15 часов. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Видимый объем распределения — 4–8 л/кг. 40–70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.

Выведение

T_1/2 конечной фазы составляет 6–15 часов. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95% абсорбированной дозы гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почками.

Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид

После приема внутрь препарата Ко‑Вамлосет C_max амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются через 6–8, 3 и 2 часа соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты до 18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко‑Вамлосет у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым.

Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса гидрохлоротиазида у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются.

Не выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина [КК]) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

При наличии почечной недостаточности средние значения C_max в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести T_1/2 удлиняется практически вдвое. Почечный клиренс гидрохлоротиазида у пациентов с нарушением функции почек снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин).

Препарат Ко‑Вамлосет противопоказан к применению у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин), анурией и должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (расчетная СКФ >30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела и < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются лишь ограниченные клинические данные о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) и умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степени тяжести биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Препарат Ко‑Вамлосет противопоказан пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Препарат Ко‑Вамлосет является комбинацией трех гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипина (производное дигидропиридина) — БМКК, валсартана — АРА II и гидрохлоротиазида — тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Ко‑Вамлосет, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается с дигидро‑ и недигидропиридиновым активными центрами рецептора. Сокращение кардиомиоцитов и миоцитов стенок сосудов происходит благодаря проникновению в них ионов кальция через кальциевые каналы.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина в терапевтических дозах вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и активности катехоламинов при длительном применении. Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.

Так же, как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке:

-        небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечно‑диастолическое давление и объем ЛЖ.

Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета‑адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета‑адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан — активный и специфический АРА II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT₁‑рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ₃‑рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT₁‑рецепторов. Валсартан не имеет сколько‑нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁‑рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как при применении АРА II не происходит ингибирования АПФ и накопления брадикинина или субстанции P, развитие сухого кашля маловероятно.

В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (p <0,05) у пациентов, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% — получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19,0% случаев. В то же время в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (p <0,05).

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно‑сосудистой системы.

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 часов. После приема валсартана длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 часов. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы внутрь обычно достигается в пределах 2–4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (II–IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно‑сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета‑адреноблокаторы). При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно‑сосудистой смертности.

Гидрохлоротиазид

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия и хлора. Подавление ко‑транспортной системы ионов натрия и хлора, по‑видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов хлора в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Побочные действия

Ниже представлен профиль безопасности комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, основанный на клинических исследованиях при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и известном профиле безопасности отдельных компонентов: амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид.

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность применения комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид оценивали при применении максимальной дозы 10 мг + 320 мг + 25 мг в одном контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, 582 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазид. Нежелательные реакции, как правило, были легкими и кратковременными и лишь в редких случаях требовали прекращения лечения. В данном клиническом исследовании с активным контролем самыми распространенными причинами прекращения терапии комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были головокружение и артериальная гипотензия (0,7%).

В 8‑недельном контролируемом клиническом исследовании отсутствовали значимые новые и неожиданные нежелательные реакции при трехкомпонентной терапии в сравнении с известными эффектами монотерапии или двухкомпонентной терапии.

В 8‑недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были слабовыраженными и соответствовали фармакологическому механизму действия отдельных компонентов. Присутствие валсартана в трехкомпонентной комбинации ослабляло гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Перечень нежелательных реакций в форме таблицы

Следующие нежелательные реакции, классифицированные по классам систем органов MedDRA и частоте встречаемости, относятся к комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и амлодипину, валсартану и гидрохлоротиазиду по отдельности.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто                          ≥1/10

часто                                    от ≥1/100 до <1/10

нечасто                                 от ≥1/1000 до <1/100

редко                                     от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко                           <1/10000

частота неизвестна                       не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Класс систем органов по MedDRA	Нежелательные реакции	Частота развития
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид	Амлодипин	Валсартан	Гидрохлоротиазид
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Агранулоцитоз, недостаточность костного мозга	-	-	-	Очень редко
Снижение гемоглобина и гематокрита	-	-	Частота неизвестна	-
Гемолитическая анемия	-	-	-	Очень редко
Лейкопения	-	Очень редко	-	Очень редко
Нейтропения	-	-	Частота неизвестна	-
Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	-	Очень редко	Частота неизвестна	Редко
Апластическая анемия	-	-	-	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность	-	Очень редко	Частота неизвестна	Очень редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Нечасто	-	-	-
Гиперкальциемия	Нечасто	-	-	Редко
Гипергликемия	-	Очень редко	-	Редко
Гиперлипидемия	Нечасто	-	-	-
Гиперурикемия	Нечасто	-	-	Часто
Гипохлоремический алкалоз	-	-	-	Очень редко
Гипокалиемия	Часто	-	-	Очень часто
Гипомагниемия	-	-	-	Часто
Гипонатриемия	Нечасто	-	-	Часто
Усугубление нарушения обмена веществ при сахарном диабете	-	-	-	Редко
Нарушения психики	Депрессия	-	Нечасто	-	Редко
Бессонница/нарушения сна	-	Нечасто	-	Редко
Перепады настроения	-	Нечасто	-	-
Спутанность сознания	-	Редко	-	-
Нарушения со стороны нервной системы	Нарушение координации	Нечасто	-	-	-
Головокружение	Часто	Часто	-	Редко
Постуральное головокружение, головокружение при физической нагрузке	Нечасто	-	-	-
Дисгевзия	Нечасто	Нечасто	-	-
Экстрапирамидный синдром	-	Частота неизвестна	-	-
Головная боль	Часто	Часто	-	Редко
Гипертонус	-	Очень редко	-	-
Заторможенность	Нечасто	-	-	-
Парестезия	Нечасто	Нечасто	-	Редко
Периферическая нейропатия, нейропатия	Нечасто	Очень редко	-	-
Сонливость	Нечасто	Часто	-	-
Обморок	Нечасто	Нечасто	-	-
Тремор	-	Нечасто	-	-
Гипестезия	-	Нечасто	-	-
Нарушения со стороны органа зрения	Острая закрытоугольная глаукома	-	-	-	Частота неизвестна
Нарушение зрения	-	Нечасто	-	-
Нарушение остроты зрения	Нечасто	Нечасто	-	Редко
Хориоидальный выпот	-	-	-	Частота неизвестна
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Звон в ушах	-	Нечасто	-	-
Вертиго	Нечасто	-	Нечасто	-
Нарушения со стороны сердца	Ощущение сердцебиения	-	Часто	-	-
Тахикардия	Нечасто	-	-	-
Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)	-	Очень редко	-	Редко
Инфаркт миокарда	-	Очень редко	-	-
Нарушения со стороны сосудов	Гиперемия	-	Часто	-	-
Артериальная гипотензия	Часто	Нечасто	-	-
Ортостатическая гипотензия	Нечасто	-	-	Часто
Флебит, тромбофлебит	Нечасто	-	-	-
Васкулит	-	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто	Очень редко	Нечасто	-
Одышка	Нечасто	Нечасто	-	-
Угнетение дыхания, отек легких, пневмонит	-	-	-	Очень редко
Ринит	-	Нечасто	-	-
Першение в горле	Нечасто	-	-	-
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Дискомфорт в животе, боль в верхней части живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Редко
Запах изо рта	Нечасто	-	-	-
Изменение ритма дефекации	-	Нечасто	-	-
Запор	-	-	-	Редко
Снижение аппетита	-	-	-	Часто
Диарея	Нечасто	Нечасто	-	Редко
Сухость слизистой оболочки полости рта	Нечасто	Нечасто	-	-
Диспепсия	Часто	Нечасто	-	-
Гастрит	-	Очень редко	-	-
Гиперплазия десен	-	Очень редко	-	-
Тошнота	Нечасто	Часто	-	Часто
Панкреатит	-	Очень редко	-	Очень редко
Рвота	Нечасто	Нечасто	-	Часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Отклонение от нормы показателей печеночных проб, включая повышение концентрации билирубина в плазме крови	-	Очень редко**	Частота неизвестна	-
Гепатит	-	Очень редко	-	-
Внутрипеченочный холестаз, желтуха	-	Очень редко	-	Редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция	-	Нечасто	-	-
Ангионевротический отек	-	Очень редко	Частота неизвестна	-
Буллезный дерматит	-	-	Частота неизвестна	-
Реакции по типу кожной красной волчанки, реактивация кожной красной волчанки	-	-	-	Очень редко
Мультиформная эритема	-	Очень редко	-	Частота неизвестна
Экзантема	-	Нечасто	-	-
Повышенное потоотделение	Нечасто	Нечасто	-	-
Реакция фоточувствительности*	-	Очень редко	-	Редко
Кожный зуд	Нечасто	Нечасто	Частота неизвестна	-
Пурпура	-	Нечасто	-	Редко
Кожная сыпь	-	Нечасто	Частота неизвестна	Часто
Изменение цвета кожи	-	Нечасто	-	-
Крапивница и другие формы сыпи	-	Очень редко	-	Часто
Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз	-	-	-	Очень редко
Эксфолиативный дерматит	-	Очень редко	-	-
Синдром Стивенса‑Джонсона	-	Очень редко	-	-
Отек Квинке	-	Очень редко	-	-
Нарушения со стороны скелетно‑мышечной и соединительной ткани	Артралгия	-	Нечасто	-	-
Боль в спине	Нечасто	Нечасто	-	-
Припухлость суставов	Нечасто	-	-	-
Мышечные спазмы	Нечасто	Нечасто	-	Частота неизвестна
Мышечная слабость	Нечасто	-	-	-
Миалгия	Нечасто	Нечасто	Частота неизвестна	-
Боль в конечности	Нечасто	-	-	-
Припухлость голеностопного сустава	-	Часто	-	-
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Повышение концентрации креатинина в плазме крови	Нечасто	-	Частота неизвестна	-
Нарушение мочеиспускания	-	Нечасто	-	-
Никтурия	-	Нечасто	-	-
Поллакиурия	Часто	Нечасто	-	-
Нарушение функции почек	-	-	-	Частота неизвестна
Острая почечная недостаточность	Нечасто	-	-	Частота неизвестна
Нарушение функции почек и почечная недостаточность	-	-	Частота неизвестна	Редко
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Импотенция	Нечасто	Нечасто	-	Часто
Гинекомастия	-	Нечасто	-	-
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Абазия, нарушение походки	Нечасто	-	-	-
Астения	Нечасто	Нечасто	-	Частота неизвестна
Дискомфорт, недомогание	Нечасто	Нечасто	-	-
Утомляемость	Часто	Часто	Нечасто	-
Боль в груди несердечного происхождения	Нечасто	Нечасто	-	-
Отек	Часто	Часто	-	-
Боль	-	Нечасто	-	-
Пиретическая реакция	-	-	-	Частота неизвестна
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение концентрации липидов в плазме крови	-	-	-	Очень часто
Повышение концентрации азота мочевины в плазме крови	Нечасто	-	-	-
Повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови	Нечасто	-	-	-
Глюкозурия	-	-	-	Редко
Снижение содержания калия в плазме крови	Нечасто	-	-	-
Повышение содержания калия в плазме крови	-	-	Частота неизвестна	-
Увеличение массы тела	Нечасто	Нечасто	-	-
Снижение массы тела	-	Нечасто	-	-

*См. раздел «Особые указания. Реакция фоточувствительности».

**В основном соответствует холестазу.

Симптомы

Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют.

Амлодипин

Симптомы

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом.

Лечение

В случае возникновения выраженного снижения АД, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно‑сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи.

Для поддержания нормального тонуса сосудов при отсутствии противопоказаний возможно применение вазопрессорных препаратов. Если препарат Ко‑Вамлосет был принят недавно, рвота или промывание желудка могут быть эффективными. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сопровождалось снижением абсорбции амлодипина.

Валсартан

При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

-        со стороны сердечно‑сосудистой системы: тахикардия, снижение АД, шок;

-        со стороны нервной системы: слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушение сознания, усталость;

-        со стороны желудочно‑кишечного тракта: тошнота, рвота, жажда;

-        со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из‑за гемоконцентрации);

-        лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в плазме крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить ОЦК введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или искусственная вентиляция легких. Следует контролировать водно‑электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации. Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Валсартан и амлодипин с помощью гемодиализа не удаляются, тогда как для выведения гидрохлоротиазида гемодиализ может быть эффективным.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 12,5 мг, 10 мг + 160 мг + 25 мг.

По 7, 10, 14, 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.

1, 2, 4, 8, 12, 14 контурных ячейковых упаковок (по 7 таблеток);

1, 2, 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток);

1, 2, 4, 6, 7 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток);

1, 2. 4, 6 контурных ячейковых упаковок (по 15 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск

Отпускают по рецепту.