Внутрь.

Препарат Азатиоприн можно принимать с пищей или натощак, но пациентам следует выбрать один из методов применения. Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом приеме азатиоприна, вероятность которой может быть снижена при приеме после еды. Однако, прием после еды может снизить абсорбцию, поэтому в таком случае следует рассмотреть вопрос о контроле терапевтической эффективности.

Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами. Препарат Азатиоприн следует принимать, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов.

Взрослые

Трансплантация

До 5 мг/кг/сутки в первый день терапии.

Поддерживающая доза — от 1 до 4 мг/кг/сутки в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости.

Даже в случае применения низких доз, поддерживающую терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно, поскольку существует риск отторжения трансплантата.

Другие заболевания

Начальная доза — 1–3 мг/кг/сутки и должна подбираться в этом диапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который может быть получен после нескольких недель и месяцев от начала лечения) и гематологической переносимости.

Если терапевтический эффект получен, то необходимо уменьшить поддерживающую дозу до минимального уровня, который сохраняет полученный эффект. Если в течение 3 месяцев клинический эффект не достигнут, то препарат следует отменить. Однако, при воспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить по крайней мере в течение 12 месяцев, а терапевтический эффект может быть достигнут через 3–4 месяца.

Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/сутки до 3 мг/кг/сутки и определяется заболеванием, индивидуальным ответом пациента и гематологической переносимостью.

Применение у пожилых пациентов

Опыт применения азатиоприна у пожилых пациентов ограничен. Следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз. Особое внимание должно быть уделено мониторированию гематологических показателей, уменьшению поддерживающей дозы до минимально допустимой для сохранения терапевтического эффекта.

Дети старше 3‑х лет

Трансплантация

Смотри дозировки для взрослых при трансплантации.

Другие заболевания

Смотри дозировки для взрослых при других заболеваниях.

Дети с избыточной массой тела

Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы в более высоком диапазоне доз, и поэтому рекомендуется тщательный мониторинг реакции на лечение.

Почечная недостаточность

Поскольку фармакокинетика азатиоприна при почечной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции почек может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции почек. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.

Печеночная недостаточность

Поскольку фармакокинетика азатиоприна при печеночной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции печени может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции печени. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.

Пациенты с дефицитом фермента тиопурин S‑метилтрансферазы (ТПМТ)

У пациентов с наследственной низкой или отсутствующей активностью фермента тиопурин S‑метилтрансферазы отмечен повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме обычных доз и, как правило, для них требуется существенное снижение дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов-гомозигот по дефициту фермента не установлена. Большинство пациентов-гетерозигот могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторым может потребоваться снижение дозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении ингибиторов ксантиноксидазы, таких как аллопуринол, необходимо снизить дозу азатиоприна до 25% от обычной дозы.

Пациенты с мутацией гена NUDT15

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 отмечен повышенный риск развития тяжелой токсичности при применении азатиоприна. Этим пациентам требуется снижение дозы, особенно тем, кто является гомозиготным по данной мутации. Рекомендуется проведение генотипического тестирования до начала терапии препаратом Азатиоприн. Необходим тщательный мониторинг показателей крови.

1 капсула 50 мг содержит:

Действующее вещество:

Азатиоприн — 50,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат (сахар молочный) — 108,76 мг, крахмал кукурузный — 18,00 мг, кальция стеарат — 1,80 мг, кросповидон — 0,90 мг, желатин — 0,54 мг.

Капсула твердая желатиновая № 2:

Состав корпуса капсулы:

Титана диоксид — 2,0000%, желатин до 100%;

Состав крышечки капсулы:

Краситель хинолиновый желтый — 0,7500%, краситель солнечный закат желтый — 0,0059%, титана диоксид — 2,0000%, желатин — до 100%.

Повышенная чувствительность к азатиоприну и другим компонентам препарата, повышенная чувствительность к 6‑меркаптопурину; угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения); беременность, период грудного вскармливания; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; детский возраст до 3‑х лет.

С осторожностью

При одновременном приеме с аминосалициловыми производными (олсалазин, месалазин или сульфасалазин), с иммунодепрессантами, с деполяризирующими и недеполяризирующими миорелаксантами; при печеночной недостаточности; при почечной недостаточности.

Не рекомендуется применять у пациентов с синдромом Леша-Найхана; одновременно с рибавирином, фебуксостатом.

Следует избегать совместного применения с цитостатиками/миелосупрессивными препаратами.

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы № 2, непрозрачные. Корпус белого цвета, крышечка желтого цвета.

Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от светло-желтого до светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсулы в комки, распадающиеся при надавливании стеклянной палочкой.

Фармакокинетика

Всасывание

Азатиоприн хорошо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Средняя относительная биодоступность 6‑меркаптопурина (6‑МП) была примерно на 27% ниже после приема с пищей и молоком по сравнению с приемом натощак. Время достижения максимальной концентрации — 1–2 ч.

Распределение

Связь с белками плазмы — низкая. Проникает через плаценту, накапливается в грудном молоке. Среднетерапевтические дозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью эффекта.

Метаболизм

После «первого прохождения» через печень метаболизируется в 6‑МП (активный метаболит), быстро захватывается из крови тканями. Окисление и метилирование — в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивного метаболита (6‑тиомочевая кислота) под воздействием ксантиноксидазы. Период полувыведения (T_1/2) — 4–6 ч.

Выведение

Азатиоприн преимущественно выводится в виде 6‑тиоурациловой кислоты почками. В моче также определяется в незначительном количестве 1‑метил‑4‑нитро‑5‑тиоимидазол. Только небольшое количество принятой дозы азатиоприна выводится почками в неизмененном виде. Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла.

Особые группы пациентов

Дети

Дети с избыточной массой тела. В клиническом исследовании 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) получали поддерживающее лечение 6‑МП, и дозировка рассчитывалась исходя из площади поверхности тела. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC_0–∞) 6‑МП в группе выше 75‑го процентиля по массе тела была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75‑го процентиля по этому показателю. Поэтому детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие дозы азатиоприна, при этом рекомендуется тщательный мониторинг ответа на лечение.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования с азатиоприном не показали различий в фармакокинетике 6‑МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантацией почки. Поскольку мало что известно об активных метаболитах азатиоприна при нарушении функции почек, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся при гемодиализе, причем примерно 45% радиоактивных метаболитов выводится при диализе в течение 8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследование фармакокинетики азатиоприна было проведено в трех группах пациентов с трансплантацией почки: без заболеваний печени, с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и с печеночной недостаточностью и циррозом печени. Результаты исследования показали, что воздействие 6‑МП было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза печени) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом печени по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы азатиоприна у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакодинамика

Азатиоприн — это имидазольное производное 6‑меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК, образуется метаболит, блокирующий глутамин‑5‑фосфорибозилпирофосфатаминотрансферазу — фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т‑лимфоцитов, нарушением синтеза Ig, появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций. В сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности). В больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Побочные действия

Наиболее значимые побочные реакции азатиоприна включают угнетение костного мозга, наиболее часто выражающееся в лейкопении, тромбоцитопении или анемии; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции; опасное для жизни повреждение печени; гиперчувствительность, синдром Стивенса‑Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Частота встречаемости побочных эффектов при использовании азатиоприна варьируется в зависимости от патологии, служащей основанием для его назначения. Классификация нежелательных побочных реакций по частоте: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100–<1/10; нечасто — ≥1/1000–<1/100; редко — ≥1/10000–<1/1000; очень редко — <1/10000; неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Система органов	Частота	Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто	Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов с трансплантатами, получающих азатиоприн в сочетании с другими иммунодепрессантами
Нечасто	Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других групп пациентов
Очень редко	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с JC‑вирусом (вирус Джона Каннингема), после применения азатиоприна в сочетании с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Особые указания»)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Редко	Новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, рак кожи (меланомы и не‑меланомы), саркомы (Капоши и не‑Капоши) и рак шейки матки in situ (см. раздел «Особые указания»), острый миелоидный лейкоз и миелодисплазия
Неизвестно	Гепатолиенальная Т‑клеточная лимфома (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Угнетение функции костного мозга, лейкопения
Часто	Тромбоцитопения
Нечасто	Анемия
Редко	Агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Реакции гиперчувствительности
Очень редко	Синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень редко	Обратимый пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Тошнота
Нечасто	Панкреатит
Очень редко	При трансплантации органов встречаются колит, дивертикулит, перфорация кишечника; при воспалительных заболеваниях кишечника — тяжелая диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто	Холестаз
Редко	Опасное для жизни повреждение печени
Лабораторные и инструментальные данные	Нечасто	Нарушения активности ферментов печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Редко	Алопеция
Неизвестно	Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), фотодерматоз

Описание отдельных побочных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Пациенты, получающие азатиоприн отдельно или в комбинации с другими иммунодепрессантами, особенно глюкокортикостероидами, показали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелую или атипичную инфекцию, и реактивацию вируса Varicella Zoster, гепатита B и других инфекционных возбудителей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Риск развития неходжкинских лимфом и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и не‑меланома), сарком (Капоши и не‑Капоши) и рака шейки матки in situ повышается у пациентов, получающих иммунодепрессанты, особенно, у реципиентов трансплантата, получающих агрессивное лечение. Поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне. Повышенный риск развития неходжкинских лимфом у пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммунодепрессанты, по сравнению с населением в целом, по‑видимому, частично связан с самим заболеванием.

Отмечены редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазиях (некоторые из которых связаны с хромосомными аномалиями).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Азатиоприн может вызывать обратимое дозозависимое угнетение функции костного мозга, чаще всего проявляющееся лейкопенией, иногда анемией и тромбоцитопенией и редко агранулоцитозом, панцитопенией и апластической анемией. Это особенно характерно для пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, например, с дефицитом фермента ТПМТ, почечной и печеночной недостаточностью и у пациентов, у которых не удалось снизить дозу азатиоприна при одновременном его приеме с аллопуринолом.

Обратимое дозозависимое увеличение среднего объема клеток крови и содержания гемоглобина в эритроцитах встречалось при приеме азатиоприна.

Наблюдались также мегалобластные изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.

Нарушения со стороны иммунной системы

При применении азатиоприна иногда развиваются некоторые клинические проявления идиосинкразии как часть синдрома гиперчувствительности. К ним относятся общая слабость, головокружение, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, озноб, экзантема, сыпь, васкулит, миалгии, артралгии, нарушения функции почек и печени, снижение артериального давления и холестаз.

Во многих случаях анализ показал взаимосвязь этих симптомов с приемом азатиоприна.

Немедленная отмена азатиоприна и, при необходимости, назначение поддерживающей гемодинамической терапии приводили в большинстве случаев к выздоровлению.

Наличие выраженных проявлений основного заболевания в очень редких случаях приводило к летальным исходам.

В случае развития реакций гиперчувствительности на азатиоприн необходимо индивидуально оценивать возможность дальнейшего продолжения терапии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом применении азатиоприна, которая уменьшается при приеме препарата после еды. Однако прием азатиоприна после еды может снизить всасывание, поэтому при приеме препарата таким способом следует рассмотреть вопрос о мониторинге терапевтической эффективности.

Серьезные осложнения, включающие колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантатов органов, получающих иммунодепрессивную терапию. Однако этиология этих осложнений еще не установлена, и, возможно, их вызывают высокие дозы глюкокортикостероидов. Сообщалось о тяжелой диарее, возникающей при повторном применении азатиоприна у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственным препаратом.

Сообщалось о панкреатите у небольшого процента пациентов, получающих терапию азатиоприном, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о холестазе и ухудшении функции печени, связанных с терапией азатиоприном, которые обычно были обратимы после отмены препарата. Это может быть проявлением реакции гиперчувствительности.

Редкое, но опасное для жизни повреждение печени, обусловленное длительным введением азатиоприна, было описано в основном у пациентов с трансплантатами. Гистологические данные включают расширение синусоидов печени, пелиоз печени, веноокклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшению гистологических изменений и симптомов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

У некоторых пациентов, получавших азатиоприн и другие иммунодепрессанты, отмечено выпадение волос. Во многих случаях выпадение волос прекращается, несмотря на продолжение терапии.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Симптомы

Симптомы

Диспепсические явления, панцитопения, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия. Изъязвление на слизистой оболочке глотки, кровоподтеки и кровотечения — это главные симптомы депрессии костного мозга, возникающей в результате передозировки азатиоприна, которые достигают максимума после 9–14 дней применения. Их появление более вероятно при хронической, чем при острой однократной передозировке.

Сообщается о пациенте, который принял однократную сверхдозу 7,5 г азатиоприна. Немедленными токсическими проявлениями этой сверхдозы были тошнота, рвота и диарея, а затем небольшая лейкопения и легкие нарушения функции печени. Выздоровление было неполным.

Лечение

Промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо последующее наблюдение с гематологическим мониторированием, чтобы оказать быструю помощь при развитии побочных реакций. Эффективность диализа неизвестна, хотя азатиоприн частично выводится с помощью гемодиализа.

Капсулы, 50 мг.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Отпуск

Отпускают по рецепту.