Местно.

Флакон перед использованием встряхивать.

По 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.

После применения препарата для уменьшения риска развития системных побочных реакций рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1–2 минут после инстилляции препарата — это снижает системную абсорбцию препарата.

При проведении носослезной окклюзии или закрытии век на 1–2 минуты системная абсорбция снижается. Таким образом, снижается вероятность системных побочных реакций и увеличивается местная активность.

Если доза была пропущена, то лечение следует продолжить со следующей дозы по расписанию. Доза не должна превышать 1 капли в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.

В случае замены какого-либо антиглаукомного препарата на препарат Бринарга следует начать применение препарата Бринарга на следующий день после отмены предыдущего препарата.

Не следует прикасаться кончиком пробки-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения флакона и его содержимого.

Флакон необходимо закрывать после каждого использования.

При применении нескольких офтальмологических лекарственных препаратов для местного применения их следует закапывать с интервалом не менее 5 минут. Глазные мази следует применять последними.

Состав на 1 мл:

Действующие вещества:

Бринзоламид 10 мг,

Тимолола малеат 6,83 мг, эквивалентно тимололу 5 мг;

Вспомогательные вещества:

Бензалкония хлорид 0,1 мг, динатрия эдетат 0,1 мг, натрия хлорид 1,0 мг, тилоксапол 0,25 мг, маннитол 33 мг, карбомер 974P 4,2 мг, натрия гидроксид до рН 7,3, хлористоводородная кислота до рН 7,3, вода для инъекций до 1,0 мл.

Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонамидам или другим бета‑адреноблокаторам.

Реактивные заболевания дыхательных путей, в т. ч. бронхиальная астма (БА), БА в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения.

Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная (АВ) блокада II–III степени, выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок.

Аллергический ринит тяжелого течения.

Гиперхлоремический ацидоз.

Тяжелая почечная недостаточность.

Беременность, период кормления грудью; детский возраст до 18 лет.

Описание лекарственной формы

Суспензия белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток.

Максимальная концентрация (C_max) в эритроцитах около 18,4 µМ. В равновесном состоянии, после применения бринзоламида и тимолола средняя C_max тимолола в плазме и площадь под кривой «концентрация–время» за 12 часов (AUC_0‑12 ч) тимолола составляла 0,824 ± 0,453 нг/мл и 4,71 ± 4,29 нг × ч/мл соответственно, а средняя C_max тимолола была достигнута при 0,79 ± 0,45 ч.

Распределение

Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N‑дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.

Концентрацию тимолола в водянистой влаге и в плазме крови у человека можно измерить в течение 12 часов после применения офтальмологического раствора.

Метаболизм

Метаболизм бринзоламида происходит путем N‑деалкилирования, O‑деалкилирования и окисления N‑пропиловой боковой цепи. Основной метаболит — N‑дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида, связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9.

Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6.

Выведение

Бринзоламид выводится в основном с мочой и калом в сравнительных количествах 32% и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются в основном бринзоламид и N‑дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N‑дезметоксипропила и O‑дезметила).

Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть — в виде метаболитов. T_1/2 тимолола составляет 4,8 ч после местного сочетанного применения бринзоламида и тимолола.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Бринарга содержит два активных вещества: бринзоламид и тимолола малеат, которые снижают повышенное внутриглазное давление (ВГД), в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения ВГД.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол — неселективный блокатор бета‑адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были затуманивание зрения, раздражение глаз, боль в глазу, которые встречались примерно у 2–7% пациентов.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований и пострегистрационного применения препарата и его индивидуальных компонентов — бринзоламида и тимолола.

Нежелательные реакции перечислены с использованием следующих обозначений частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьезности.

Следующие нежелательные реакции были обнаружены во время клинических испытаний и пострегистрационного опыта применения препарата.

Системно-органный класс	Частота встречаемости	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна	Назофарингит3, фарингит3, синусит3, ринит3
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Снижение числа лейкоцитов1
Частота неизвестна	Снижение числа эритроцитов3, повышение уровня хлоридов в крови3
Нарушения со стороны иммунной системы	Частота неизвестна	Анафилактический шок1, анафилаксия2, системная красная волчанка2, системные аллергические реакции, в том числе ангиоотек2, локализованная и генерализованная сыпь2, гиперчувствительность1, крапивница2, зуд2
Нарушения метаболизма и питания	Частота неизвестна	Гипогликемия2, снижение аппетита3
Психические нарушения	Редко	Бессонница1
Частота неизвестна	Галлюцинации2, депрессия1, потеря памяти2, апатия3, сниженное настроение3, снижение либидо3, ночные кошмары2,3, нервозность3
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Дисгевзия1
Частота неизвестна	Церебральная ишемия2, острое нарушение мозгового кровообращения2, синкопе2, усиление признаков и симптомов миастении гравис2, сомнолентность3, нарушение двигательной функции3, амнезия3, нарушение памяти3, парестезия2,3, тремор3, гипестезия3, агевзия3, головокружение1,2, головная боль1
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Точечный кератит, помутнение поля зрения1, боль в глазу1, раздражение глаз1
Нечасто	Кератит1, сухой глаз1, наличие роговицы, окрашивающейся витальным красителем, выделения из глаз1, зуд в глазу1,2, ощущение присутствия стороннего тела в глазу1, гиперемия глаз1, гиперемия конъюнктивы1
Редко	Эрозия роговицы1, опалесценция передней камеры1, фотофобия1, гиперсекреторное слезоотделение1, склеральная гиперемия1, эритема век1, образование корочек на краях век1
Частота неизвестна	Повышение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва3, отслоение сосудистой оболочки после операции по восстановлению оттока внутриглазной жидкости2, кератит2,3, кератопатия3, дефекты эпителия роговицы3, нарушение со стороны эпителия роговицы3, повышение ВГД3, вкрапления в глазном яблоке3, окрашивание роговицы3, отек роговицы3, снижение чувствительности роговицы2, конъюнктивит3, мейбомианит3, диплопия2,3, блики3, фотопсия3, уменьшение остроты зрения2,3, расстройство зрения1, птеригий3, дискомфорт в глазах3, «сухой» кератоконъюнктивит3, гипестезия глаза3, пигментация склеры3, субконъюнктивальная киста3, расстройство зрения3, отечность глаз3, аллергическая реакция глаза3, мадароз3, нарушение со стороны век3, отек век1, птоз2
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	Частота неизвестна	Вертиго3, тиннитус3
Нарушения со стороны сердца	Часто	Частота сердечных сокращений ниже нормы1
Частота неизвестна	Прекращение сердечной деятельности2, сердечная недостаточность2, застойная сердечная недостаточность2, атриовентрикулярная блокада2, кардиореспираторный дистресс3, стенокардия3, брадикардия2,3, нерегулярное сердцебиение3, аритмия2,3, ощущение сердцебиения2,3, тахикардия3, частота сердечных сокращений выше нормы3, боль в грудной клетке2, отек2
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	Снижение артериального давления1
Частота неизвестна	Гипотензия2, гипертензия3, повышение артериального давления1, феномен Рейно2, холодные кисти и стопы2
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Кашель1
Редко	Боль в ротоглотке (орофарингеальная)1, ринорея1
Частота неизвестна	Бронхоспазм2 (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка1, астма3, эпистаксис1, гиперреактивность бронхов3, раздражение горла3, заложенность носа3, заложенность верхних дыхательных путей3, синдром постназального затека3, чихание3, сухость в носу3
Желудочно-кишечные нарушения	Частота неизвестна	Рвота2,3, боль в животе2, диарея1,3, сухость во рту1, тошнота1,3, эзофагит3, диспепсия2,3, абдоминальный дискомфорт3, ощущение дискомфорта в желудке3, частая дефекация3, патология желудочно-кишечного тракта3, гипестезия и парестезия полости рта3, флатуленция3
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Частота неизвестна	Отклонение от нормы результата функциональной печеночной пробы3
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Частота неизвестна	Крапивница3, сыпь макулопапулезная2,3, генерализованный зуд3, уплотнение кожи3, дерматит3, алопеция1, псориазиформная сыпь или обострение псориаза2, сыпь1, эритема1,3
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Частота неизвестна	Миалгия1, мышечные спазмы3, артралгия3, боль со стороны спины3, боль в конечности
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Наличие крови в моче1
Частота неизвестна	Почечная боль1, поллакиурия3
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Частота неизвестна	Эректильная дисфункция3, сексуальная дисфункция1, снижение либидо2
Общие нарушения и реакции в месте введения	Нечасто	Недомогание1,3
Частота неизвестна	Боль в грудной клетке1, боль3, усталость1,2, астения2,3, чувство дискомфорта в груди3, аномальные ощущения, ощущение тревоги3, раздражительность3, периферический отек3, остатки лекарственного препарата
Лабораторные и инструментальные данные	Частота неизвестна	Повышение уровня калия в крови1, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови1

¹ Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении препарата.

² Нежелательные реакции, наблюдаемые при монотерапии бринзоламидом.

³ Нежелательные реакции, наблюдаемые при монотерапии тимололом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Дисгевзия (горький или необычный вкус во рту после инстилляции) — часто сообщаемая системная нежелательная реакция, связанная с применением препарата во время клинических испытаний. Вероятно, это связано с бринзоламидом и вызвано проникновением глазных капель в носоглотку через слезный канал. Окклюзия слезных каналов или осторожное закрывание век после инстилляции может помочь уменьшить этот эффект (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препарат Бринарга содержит бринзоламид, который является ингибитором карбоангидразы и обладает системной абсорбцией. Эффекты, возникающие со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы, крови и лимфатической системы, почек и мочевыводящих путей, обмена веществ и питания, в основном, связаны с системным действием ингибиторов карбоангидразы. Аналогичные нежелательные реакции, характерные для пероральных форм ингибиторов карбоангидразы, могут наблюдаться и при местном применении.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток, что может вызвать нежелательные реакции, подобные тем, которые возникают при системном введении бета‑адреноблокаторов. Перечисленные нежелательные реакции включают реакции, встречающиеся при применении прочих бета‑адреноблокаторов в форме глазных капель.

Дополнительные нежелательные реакции, связанные с применением отдельных действующих веществ, которые могут потенциально возникать при применении препарата Бринарга, описаны выше.

Частота системных нежелательных реакций при местном применении ниже, чем при системном.

Информацию о снижении системной абсорбции см. в разделе «Способ применения и дозы».

Симптомы

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы передозировки бета‑адреноблокаторов в случае случайного приема препарата внутрь: брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность и бронхоспазм.

В результате действия бринзоламида может произойти нарушение электролитного баланса, развитие ацидозного состояния, нарушения со стороны центральной нервной системы.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо следить за уровнем электролитов в сыворотке крови (в частности, за содержанием калия) и pH крови.

Исследования показали, что гемодиализ тимолола неэффективен.

Капли глазные, 1% + 0,5%.

По 5 мл препарата в непрозрачном пластиковом флаконе, укупоренном пробкой‑капельницей и завинчивающимся колпачком белого цвета с контролем первого вскрытия.

По 1 или 3 флакона вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Отпуск

Отпускается по рецепту.