Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Пациентов следует информировать и обучать правильной технике введения препарата при самостоятельном применении метотрексата. Введение первой дозы препарата должно осуществляться под контролем медицинского персонала.

Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл во флаконах

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

Дозы препарата свыше 100 мг/м² вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м²) обязательно последующее введение кальция фолината.

В случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.

Следует избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

Флаконы предназначены только для одноразового применения!

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли: 15–30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности) или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг.

Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30–40 мг/м² внутривенно струйно 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы: 200–500 мг/м² путем внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.

Нейролейкемия: 12 мг/м² интратекально в течение 15–30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9% изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяются реакцией пациента и гематологическими показателями.

Дерматомиозит: взрослым по 7,5–15 мг в неделю; детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5–10 мг/м². Курс лечения 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 25 мг. Однако дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, особенно угнетением функции костного мозга. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.

Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10–20 мг/м² 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10–15 мг/м² в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина и концентрации метотрексата в плазме крови. Функция почек может ухудшаться при применении метотрексата.

Поскольку метотрексат выводится главным образом почками, у пациентов со сниженным клиренсом креатинина следует ожидать длительных повышенных концентраций метотрексата в плазме крови, что может привести к тяжелым нежелательным реакциям.

Следовательно, у пациентов с нарушенной функцией почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания») следует применять соответствующие схемы дозирования в зависимости от клиренса креатинина и плазменной концентрации метотрексата.

Коррекция дозы при применении метотрексата >100 мг/м² у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в средних/высоких дозах)

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза
>80 мл/мин	Рекомендованная стандартная доза
=80 мл/мин	75% рекомендованной стандартной дозы
=60 мл/мин	63% рекомендованной стандартной дозы
<60 мл/мин	применение альтернативных видов лечения

Коррекция дозы при применении метотрексата <100 мг/м² у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в низких дозах)

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза
≥60 мл/мин	Рекомендованная стандартная доза
30–59 мл/мин	50% рекомендованной стандартной дозы
<30 мл/мин	применение альтернативных видов лечения

У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью.

Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.

Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл в предзаполненных шприцах

Препарат Метотрексат-Эбеве назначают внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально. Входящая в состав упаковки игла предназначена только для подкожного введения препарата. Для введения препарата внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально необходимо использовать иглы или устройства, подходящие для этих путей введения.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с иглой, оборудованной автоматической системой защиты

Входящая в состав упаковки игла с автоматической системой защиты предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Шприц предназначен только для однократного применения.

При применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

1.      Откройте коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую отдельно упакованные предварительно заполненный корпус шприца и иглу с автоматической системой защиты. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките корпус шприца. Аккуратно снимите серый резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней части корпуса шприца.

Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.      Возьмите пластиковую упаковку с иглой. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена: пунктирная линия, нанесенная по периметру пластиковой упаковки, не должна быть поврежденной.

3.      Держитесь пальцами за концы пластиковой упаковки иглы. Откройте пластиковую упаковку с иглой, оказывая вращательное движение за дно упаковки и потяните за него (направления движений показаны стрелками на рисунке ниже).

Не дотрагивайтесь до открывшегося основания иглы!

4.      Не извлекая иглу из оставшейся части пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу шприца и зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке до упора.

5.      Выберите место для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах и животе.

Не следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов.

Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

6.      Потянув за колпачок на игле, снимите его. Проверьте наличие синей метки в области основания иглы (обозначена стрелкой на рисунке ниже). Наличие синей метки свидетельствует о том, что шприц можно использовать для проведения инъекции. Отсутствие синей метки означает, что сработала автоматическая система защиты иглы, и шприц не пригоден для применения.

Шприц готов для проведения инъекции.

Будьте внимательны, игла находится под прозрачной защитной оболочкой. Прозрачную оболочку, скрывающую иглу, нельзя трогать, пытаться снять и оказывать на нее какое-либо давление. Все эти действия могут привести к срабатыванию автоматической системы защиты, и игла будет непригодна для использования.

Не трогайте защитную оболочку иглы!

Двумя пальцами сформируйте кожную складку и одним быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом 90 градусов). Прозрачный колпачок на игле при этом скроется вверх внутрь корпуса шприца и не будет препятствовать проведению инъекции.

Медленно введите содержимое шприца под кожу, надавив на поршень шприца.

Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически закроется защитным колпачком. Инъекцию необходимо осуществить в одно движение, чтобы не допустить случайного смещения защитного колпачка на игле.

После проведения инъекции синяя метка в области основания иглы исчезнет, что свидетельствует о том, что сработала автоматическая система защиты иглы (локализация метки указана стрелкой на рисунке ниже).

После использования шприц и игла должны быть утилизированы в контейнер для острых предметов.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата скоро остановится. При необходимости наложите повязку. Не трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Примечание. Видеоролик для врачей и пациентов с инструкцией по применению предзаполненных шприцев препарата Метотрексат-Эбеве доступен по QR-коду:

Особые указания по эксплуатации иглы с автоматической системой защиты

Во избежание случайного срабатывания автоматического механизма защиты иглы нельзя надевать колпачок на систему защиты иглы обратно, а также оказывать давление на систему защиты. Это может привести к срабатыванию защитного механизма и фиксации системы защиты иглы, что сделает иглу непригодной для проведения инъекции.

В случае, если сработала автоматическая система защиты иглы, не оказывайте давление на поршень шприца, так как это приведет к вытеканию раствора.

Также, во время проведения инъекции, необходимо одним непрерывным движением полностью всю иглу ввести в кожу.

Шприц предназначен только для однократного применения. Сразу после проведения одной инъекции срабатывает автоматическая система защиты иглы, и проведение последующих инъекций будет невозможно.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с иглой без автоматической системы защиты

При применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.

1.      Откройте коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц. Аккуратно снимите серый резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней части шприца.

Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.      Возьмите пластиковую упаковку с иглой. Вскройте упаковку с иглой, потянув за колпачок. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. Во избежание этого придерживайте пальцами за концы пластиковой упаковки иглы.

3.      Не извлекая иглу из пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу шприца и зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке.

Шприц готов для проведения инъекции.

4.      Выберите место для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах и животе.

Не следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов.

Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

5.      Потянув за колпачок на игле, снимите его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы.

В случае, если вы дотронулись до иглы, замените ее на другую.

Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом 90 градусов). Медленно введите содержимое шприца под кожу.

Аккуратно вытащите иглу. После использования шприц и игла должны быть утилизированы в контейнер для острых предметов.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата скоро остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Состав на 1 мл

Действующее вещество: метотрексат — 10,000 мг (соответствует метотрексату динатрия — 10,967 мг);

Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 6,900 мг, натрия гидроксид — 1,783 мг, вода для инъекций — 988,317 мг.

-        Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

-        тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) при применении метотрексата в низких дозах (<100 мг/м²) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

-        нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) при применении метотрексата в высоких дозах (>100 мг/м²) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

-        тяжелые нарушения функции печени (концентрация билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л));

-        злоупотребление алкоголем;

-        нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

-        нарушения со стороны системы кроветворения после лучевой терапии и химиотерапии;

-        иммунодефицит;

-        тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

-        сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

-        язвы ротовой полости, стоматит, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

-        беременность;

-        период кормления грудью;

-        одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз; стронгилоидоза (установленного или подозреваемого); подагры (в т. ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т. ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30–60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.

После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4–0,8 л/кг (40%–80% от массы тела).

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфонамидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.

Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м² составляют 6–7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

От 80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения. После внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут.

У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м²) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м²), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислот (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т‑лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)‑1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ‑4, ИЛ‑10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Побочные действия

Частота и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени. Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях могут вызывать внезапную смерть.

При возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Мукозит обычно возникает через 3–7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после использования метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, вертиго (головокружение), кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно является первым признаком токсичности.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий герпес;

Нечасто: оппортунистические инфекции (в том числе фатальные);

Редко: сепсис (в том числе фатальный);

Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония*;

Частота неизвестна: пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная лимфома*;

Очень редко: синдром лизиса опухоли*;

Частота неизвестна: рак кожи.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*

Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;

Часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

Редко: мегалобластная анемия;

Очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики

Нечасто: депрессия;

Редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, вертиго (головокружение);

Часто: сонливость, парестезия/гипестезия⁰;

Нечасто: судороги, развитие гемипареза, спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия* (в том числе летальные случаи);

Редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);

Очень редко: миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), синдромы поражения черепных нервов, бессонница;

Частота неизвестна: повышение давления в спинномозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы), нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит;

Редко: нарушения зрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;

Очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;

Частота неизвестна: ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

Очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит;

Редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень часто: кашель;

Часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.

Нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;

Редко: фарингит, паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;

Очень редко: хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, острый отек легких;

Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 часов после применения метотрексата), диспепсия;

Нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;

Редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

Очень редко: гематемезис (кровавая рвота);

Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит, токсический мегаколон.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*

Очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;

Нечасто: гепатотоксичность, жировой гепатоз, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;

Редко: острый гепатит;

Очень редко: острая дистрофия печени (в т. ч. на фоне острого герпетического гепатита), печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

Очень часто: алопеция;

Часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

Нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона*), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла*), герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран, болезненные эрозии псориатической бляшки;

Редко: акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолизис;

Очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий;

Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), дерматит, шелушение кожи/ эксфолиативный дерматит* некроз кожи (в месте введения).

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;

Редко: стрессовый перелом;

Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей*

Очень часто: снижение клиренса креатинина;

Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

Редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, азотемия;

Очень редко: гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

Нечасто: аномалии развития плода;

Редко: преждевременное прерывание беременности;

Очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;

Редко: преходящие нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;

Очень редко: нарушения овогенеза/сперматогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия;

Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения и расстройства в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость, недомогание;

Нечасто: лихорадка;

Частота неизвестна: боль в груди, озноб, отек.

* см. раздел «Особые указания»

⁰ при применении метотрексата в низких дозах частота развития — «очень редко».

Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парапарез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти.

Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.

Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном введении метотрексата

После внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).

Симптомы

Симптомы: при постмаркетинговом применении было выявлено, что передозировка метотрексатом в основном происходила при пероральном применении, однако также возникала при внутривенном и внутримышечном способе введения. В сообщениях о передозировке при пероральном применении еженедельная доза препарата непреднамеренно применялась ежедневно (как одна доза или разделенная на несколько отдельных доз). После пероральной или внутривенной передозировки метотрексатом в основном возникали симптомы со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта (например, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, язвы ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения). В некоторых случаях симптомов интоксикации не наблюдалось.

Сообщалось о летальных исходах в результате передозировки. В данных случаях также наблюдались сепсис, септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

После передозировки при интратекальном применении метотрексата в основном возникали симптомы со стороны ЦНС (например, головная боль, тошнота и рвота, судорожные припадки, судороги и острая токсическая энцефалопатия). В некоторых случаях передозировки симптомов интоксикации не наблюдалось. Другие случаи передозировки при интратекальном применении приводили к летальному исходу, при этом отмечались случаи вклинения головного мозга, связанные с повышением внутричерепного давления и острой токсической энцефалопатией.

Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При снижении уровня лейкоцитов после незначительной передозировки метотрексатом вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе 6–12 мг как можно скорее, и затем повторно в той же дозе несколько раз (как минимум 4) с интервалами 3–6 ч. Эффективность кальция фолината снижается с увеличением интервала между применением метотрексата и введением кальция фолината. Для определения оптимальной дозы и длительности введения кальция фолината необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Если передозировка вызвана значительно замедленным выведением метотрексата, например, в результате острой почечной недостаточности, следует рассмотреть гемодиализ и/или гемоперфузию в качестве возможных методов лечения. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата.

При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного (важно: не интратекального!) введения больших доз кальция фолината, щелочного диуреза.

Раствор для инъекций 10 мг/мл (50мг/5 мл, 7,5 мг/0,75 мл, 10мг/1 мл, 15 мг/1,5 мл, 20 мг/2 мл).

Первичная упаковка

Флаконы

По 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр. Ф.), укупоренные резиновой пробкой из хлорбутила (Евр. Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной полипропиленовой крышкой.

Шприцы (предварительно заполненные)

По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл в одноразовые стерильные шприцы из бесцветного стекла (тип 1 Евр. Ф.), с полистироловым поршнем, плунжером из бромбутилового каучука и полипропиленовым ограничителем обратного хода, а также с винтовой насадкой Люэр лок и двойным защитным колпачком, состоящим из внешнего пластикового и внутреннего бромбутилового винтовых колпачков.

Вторичная упаковка

Флаконы

По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Примечание: С целью контроля первого вскрытия с двух сторон картонной пачки допускается наличие прозрачных наклеек.

Шприцы (предварительно заполненные)

1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ.

1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Примечание: С целью контроля первого вскрытия с двух сторон картонной пачки допускается наличие прозрачных наклеек.

Отпуск

Отпускают по рецепту.