Arava®

Лефлуномид

Одна таблетка Арава^® 10 мг содержит:

Действующее вещество:

Лефлуномид — 10,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 78,00 мг, крахмал кукурузный — 50,00 мг, повидон K 25 (поливидон K 25) — 3,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг, магния стеарат — 0,50 мг, кросповидон — 7,50 мг;

Состав пленочной оболочки:

Гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa × s) — 2,521 мг, макрогол 8000 — 0,160 мг, титана диоксид (E171) — 0,630 мг, тальк — 0,189 мг.

Одна таблетка Арава^® 20 мг содержит:

Действующее вещество:

Лефлуномид — 20,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 72,00 мг, крахмал кукурузный — 46,00 мг, повидон K 25 (поливидон K 25) — 3,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг, магния стеарат — 0,50 мг, кросповидон — 7,50 мг;

Состав пленочной оболочки:

Гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa × s) — 2,516 мг, макрогол 8000 — 0,160 мг, титана диоксид (E171) — 0,629 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,006 мг, тальк — 0,189 мг.

Одна таблетка Арава^® 100 мг содержит:

Действующее вещество:

Лефлуномид — 100,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 138,42 мг, крахмал кукурузный — 86,30 мг, повидон K 25 (поливидон K 25) — 7,38 мг, тальк — 15,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,11 мг, магния стеарат — 1,84 мг, кросповидон — 18,45 мг;

Состав пленочной оболочки:

Гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa × s) — 5,443 мг, макрогол 8000 — 0,288 мг, титана диоксид (E171) — 1,361 мг, тальк — 0,408 мг.

Для дозировки 10 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с маркировкой «ZBN» на одной стороне.

Для дозировки 20 мг: треугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета с маркировкой «ZBO» на одной стороне.

Для дозировки 100 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с маркировкой «ZBP» на одной стороне.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 (первичный метаболизм происходит в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были выявлены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является активный метаболит A771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации активного метаболита A771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из‑за очень длительного периода полувыведения активного метаболита A771726 (около 2‑х недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в сутки в течение 3‑х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации активного метаболита A771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2‑месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры активного метаболита A771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией активного метаболита A771726 и суточной дозой лефлуномида. При приеме суточной дозы 20 мг средние плазменные концентрации активного метаболита A771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание активного метаболита A771726 с альбуминами. Несвязанная фракция активного метаболита A771726 составляет примерно 0,62%. Связывание активного метаболита A771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (A771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4‑трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в активный метаболит A771726, и последующий метаболизм самого A771726, контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P₄₅₀) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома P₄₅₀) показали, что in vivo изоферменты CYP вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение активного метаболита A771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с калом (вероятно, за счет экскреции с желчью) и мочой. Период полувыведения составляет около 2 недель.

Фармакокинетика активного метаболита A771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение активного метаболита A771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс активного метаболита A771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых добровольцев, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Дети

Фармакокинетические характеристики у пациентов младше 18 лет не изучались.

Препарат Арава^® принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида A771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. Активный метаболит A771726 в условиях in vitro ингибирует вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК T‑лимфоцитов. Антипролиферативная активность активного метаболита A771726 проявляется, по‑видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет ингибирующее действие активного метаболита A771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что активный метаболит A771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно активный метаболит A771726 ингибирует экспрессию рецепторов к интерлейкину‑2 (CB‑25) и антигенов ядра Ki‑67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 месяцев.

-        Для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов (в качестве базисного препарата);

-        активная форма псориатического артрита.

-        Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ препарата;

-        нарушения функции печени;

-        тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);

-        серьезные нарушения костномозгового кроветворения, тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом;

-        тяжелые неконтролируемые инфекции;

-        умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду небольшого опыта клинического применения);

-        тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);

-        беременность, женщины репродуктивного возраста, не исключающие возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом; после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита A771726 остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Перед началом лечения лефлуномидом следует исключить беременность;

-        период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

-        мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши (см. раздел «Особые указания»);

-        возраст пациентов младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности в этой группе пациентов);

-        дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как в препарате содержится лактоза);

-        одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

С осторожностью

-        Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких) (см. раздел «Особые указания»);

-        пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в том числе в анамнезе);

-        пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием;

-        пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль) (см. раздел «Особые указания»);

-        возраст старше 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии) (см. раздел «Особые указания»);

-        почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического применения).

Беременность

Клинических исследований по оценке применения лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако активный метаболит лефлуномида A771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим адекватные способы контрацепции в период лечения лефлуномидом и после окончания лечения до тех пор, пока концентрация активного метаболита лефлуномида A771726 в плазме крови не снизится менее 0,02 мг/мл. До начала лечения лефлуномидом беременность должна быть исключена.

Пациентки должны быть информированы о том, что в случае наступления задержки менструации или при наличии иной причины, предполагающей наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае подтверждения наступления беременности врач должен обсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита A771726 в плазме крови в самом начале задержки менструации с помощью описанной ниже процедуры ускоренного выведения препарата поможет снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется проводить процедуру ускоренного выведения препарата, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций активного метаболита A771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания. Без процедуры ускоренного выведения препарата в зависимости от концентрации активного метаболита A771726 в плазме до <0,02 мг/л может продолжаться до 2 лет.

Первый раз концентрация активного метаболита A771726 в плазме крови определяется по истечении 2‑летнего периода ожидания. После этого необходимо определить концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура ускоренного выведения препарата. После прекращения лечения лефлуномидом: 50 г активированного угля, измельченного в порошок, применяется 4 раза в день в течение 11 дней.

После проведения процедуры ускоренного выведения препарата необходимо дважды провести проверку концентрации активного метаболита A771726 в плазме крови с интервалом, как минимум, в 14 дней, и выждать до момента оплодотворения 1,5 месяца с того момента, когда концентрация активного метаболита A771726 в плазме крови впервые будет зафиксирована <0,02 мг/л.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2‑летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру ускоренного выведения препарата в профилактических целях.

Активированный уголь может влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не могут обеспечить гарантии контрацепции в период ускоренного выведения препарата с помощью активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором следует прекратить грудное вскармливание.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

По поводу рекомендаций по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».

Режим дозирования

Лечение ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3‑х дней (для этого имеется форма выпуска таблетки 100 мг по 3 таблетки в упаковке). Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития нежелательных реакций (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови).

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозы 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки (поэтому в наличии имеются таблетки по 10 мг и 20 мг).

Лечение псориатического артрита

Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4–6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема препарата см. в разделе «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида A771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Способ применения

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Классификация предполагаемой частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит, включая микроскопический колит.

Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже — гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия.

Редко: гепатит, желтуха/холестаз.

Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть с летальным исходом.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: повышение артериального давления.

Частота неизвестна: легочная гипертензия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови >2 × 10⁹/л).

Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови <100 × 10⁹/л).

Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови <2 × 10⁹/л), эозинофилия, панцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз.

Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных реакций со стороны крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, парестезия.

Нечасто: нарушения вкусового восприятия, тревога.

Очень редко: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: легкие аллергические реакции (включая макулопапулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожи, усиленное выпадение волос.

Нечасто: крапивница.

Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, синдром Стивенса‑Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (в полученных сообщениях причинно-следственная связь с лечением не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из‑за основного заболевания причинно-следственная связь с терапией лефлуномидом не могла быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко: тяжелые инфекции и сепсис (с возможным летальным исходом). В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли повышать предрасположенность пациентов к инфекциям.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут повышать восприимчивость пациентов к инфекциям, в том числе к оппортунистическим инфекциям.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лефлуномид, несколько возрастала частота ринитов, бронхитов и пневмоний, хотя в целом частота инфекций была сопоставима.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS‑синдром) (см. раздел «Особые указания»), язвенные поражения кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: снижение массы тела.

Нечасто: гипокалиемия.

Частота неизвестна: небольшое повышение липидов, небольшое снижение фосфатов, небольшое повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК), гипоурикемия за счет выведения мочевой кислоты.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна: нельзя исключить незначительное обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Известно, что при применении некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами

Усиление нежелательных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры ускоренного выведения препарата (см. раздел «Особые указания»).

С метотрексатом

У некоторых пациентов с ревматоидным артритом (у 5‑ти из 30‑ти) при одновременном приеме лефлуномида (10–20 мг в сутки) и метотрексата (10–25 мг в неделю) наблюдалось 2–3‑кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5‑ти пациентов наблюдалось более чем 3‑кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2‑х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3‑х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому, несмотря на то, что нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации, проводимой на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.

С варфарином

Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с активным метаболитом A771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).

С пищей

Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его приеме вместе с пищей.

Влияние других лекарственных средств на лефлуномид

Исследования in vitro, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P₄₅₀ CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома P₄₅₀) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию активного метаболита A771726.

После приема однократной дозы лефлуномида добровольцами, принимавшими многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P₄₅₀), максимальные концентрации активного метаболита A771726 в крови возрастали примерно на 40%, тогда как площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта неясен. Следует иметь в виду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов, которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина.

Применение активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида A771726 в плазме крови. Это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции активного метаболита A771726 и/или его диализом в желудочно-кишечном тракте (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Передозировка»).

Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства

Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие in vivo активного метаболита A771726 с субстратами BCRP (розувастатин) (см. ниже), у 12‑ти пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10–20 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP; 10–25 мг в неделю).

В исследованиях по лекарственному взаимодействию in vivo было продемонстрировано отсутствие значимого лекарственного взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными пероральными противозачаточными средствами. В исследовании, в котором здоровые добровольцы женского пола принимали лефлуномид совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика активного метаболита A771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с активным метаболитом A771726 (см. ниже).

С главным активным метаболитом лефлуномида A771726 были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах, представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов, получающих лечение лефлуномидом.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (C_max) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), подтверждающее, что активный метаболит A771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)

Применение повторных доз активного метаболита A771726 снижало средние значения C_max и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает то, что активный метаболит A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что активный метаболит A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды B1 и B3 (OATP1B1/B3)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ‑КоА‑редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (OATP), особенно ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.

Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После применения повторных доз активного метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC_0–24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C_max и AUC_0–24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)

Применение повторных доз активного метаболита A771726 не оказывает влияния на фармакокинетику S‑варфарина, что указывает на то, что активный метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении активного метаболита A771726 и варфарина наблюдалось 25%‑ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Другие взаимодействия

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такая терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, гепатотоксичности или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может ассоциироваться с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.

Симптомы

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5‑ти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных реакций. Возникающие нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение

В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать активированный уголь, чтобы ускорить выведение препарата из организма. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшало концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Процедуру ускоренного выведения препарата можно повторить по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) показали, что главный метаболит лефлуномида A771726 не выводится с помощью диализа.

Таблетки, покрытые оболочкой по 10 мг, 20 мг и 100 мг.

Для дозировок 10 мг и 20 мг

По 30 таблеток в полиэтиленовый флакон с навинчивающейся крышкой. Крышка снабжена контейнером с влагопоглощающим веществом.

Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Для дозировки 100 мг

По 3 таблетки в блистер, состоящий из ламинированной алюминиевой фольги.

Блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Санофи‑Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия

Производитель

Опелла Хелскеа Интернешнл САС, Франция

Opella Healthcare International SAS, France

56 Route de Choisy, 60200, Compiegne, France

Организация, принимающая претензии от потребителей

АО «Санофи Россия», Россия

125009, г. Москва, ул. Тверская, 22

Телефон: (495) 721-14-00

3 года

При температуре не выше 25 °C