Glibomet®

Глибенкламид + Метформин

Ядро:

Действующие вещества:

Метформина гидрохлорид — 400,0 мг,

Глибенкламид — 2,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, макрогол 6000, повидон K‑25, глицерола дибегенат, магния стеарат.

Пленочная оболочка:

Опадрай^® белый 02F28306, состоящий из: гипромеллозы, титана диоксида, талька, макрогола 6000.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «2,5» на одной стороне и риской между гравировками «В» и «1» на другой стороне.

Глибенкламид

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбция глибенкламида из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет более 95%. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается примерно за 4 ч.

Распределение

Объем распределения — около 10 л. Связь с белками плазмы составляет 99%.

Метаболизм и выведение

Глибенкламид почти полностью метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9 системы цитохрома P₄₅₀ (CYP3A4 стенки тонкой кишки играет вспомогательную роль) с образованием двух неактивных метаболитов, которые выводятся почками (40%) и через кишечник (60%).

Период полувыведения глибенкламида — от 4 до 11 ч.

Метформин

Абсорбция

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20–30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. C_max (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль/мл) в плазме крови достигается через 2,5 ч. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых добровольцев составляет 50–60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. C_max в крови ниже C_max в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объем распределения составляет 63–276 л.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции.

Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч.

Нарушение функции почек

При наущении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренса креатинина, соответственно период полувыведения увеличивается, концентрация метформина в плазме крови повышается, повышается риск его кумуляции.

Сочетание глибенкламида и метформина в одной таблетке имеет ту же биодоступность, что и при одновременном приеме таблеток, содержащих глибенкламид или метформин по отдельности. На биодоступность метформина в сочетании с глибенкламидом не влияет прием пищи, так же, как и на биодоступность глибенкламида. Однако скорость абсорбции глибенкламида возрастает при приеме пищи.

Препарат Глибомет^® представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: метформина и глибенкламида.

Метформин относится к группе бигуанидов и снижает содержание как базальной, так и постпрандиальной глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и, в связи с этим не вызывает гипогликемии. Имеет 3 механизма действия:

-        снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

-        повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину, потребление и утилизацию глюкозы клетками в мышцах;

-        задерживает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте.

Препарат также оказывает благоприятное действие на липидный состав крови, снижая уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

Глибенкламид относится к группе производных сульфонилмочевины II поколения. Содержание глюкозы при приеме глибенкламида снижается в результате стимуляции секреции инсулина β‑клетками поджелудочной железы.

Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, но взаимно дополняют гипогликемическую активность друг друга. Комбинация двух гипогликемических средств имеет синергический эффект в снижении содержания глюкозы.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых:

-        при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей терапии метформином или производными сульфонилмочевины;

-        для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производными сульфонилмочевины) у пациентов со стабильным и адекватным гликемическим контролем.

-        Гиперчувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;

-        сахарный диабет 1 типа;

-        диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;

-        лактоацидоз (в том числе в анамнезе);

-        клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в том числе острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);

-        почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);

-        острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при острой или хронической диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания, шок;

-        печеночная недостаточность;

-        острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;

-        порфирия;

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной популяции пациентов);

-        одновременный прием миконазола;

-        одновременное применение с бозентаном;

-        обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;

-        применение в течение менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

-        У пациентов в возрасте 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития лактоацидоза;

-        у пациентов в возрасте старше 65 лет;

-        у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;

-        у пациентов с дефицитом глюкозо‑6-фосфатдегидрогеназы.

Беременность

Применении препарата Глибомет^® при беременности противопоказано.

Пациентка должна быть предупреждена о том, что в период применения препарата необходимо информировать врача о планируемой беременности. При планировании беременности или диагностировании беременности, применение препарата Глибомет^® должно быть отменено, пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию.

Грудное вскармливание

Препарат противопоказан при грудном вскармливании, поскольку отсутствуют данных о способности глибенкламида проникать в грудное молоко.

Внутрь.

Доза и режим приема препарата Глибомет^®, а также продолжительность лечения устанавливаются лечащим врачом, прежде всего, в соответствии с состоянием углеводного обмена пациента, в зависимости от концентрации глюкозы в плазме крови.

Как правило, начальная доза составляет 1–3 таблетки в сутки во время приема пищи. Постепенный подбор дозы рекомендуется до достижения устойчивой нормализации концентрации глюкозы в плазме крови.

Максимальная суточная доза — 6 таблеток препарата Глибомет^®.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста доза препарата Глибомет^® должна быть установлена в соответствии с почечной функцией (в начале терапии 1 таблетка препарата Глибомет^®); почечная функция должна проверяться регулярно (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты в возрасте 65 лет и старше: начальная и поддерживающая дозы препарата Глибомет^® должны быть тщательно скорректированы с целью снижения риска гипогликемии. Лечение следует начинать с наименьшей возможной дозы, и при необходимости, постепенно ее повышать (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с ослабленным общим состоянием и не получающие сбалансированного питания

У ослабленных пациентов и пациентов с несбалансированным питанием начальная и поддерживающая дозы препарата Глибомет^® должны быть снижены из‑за риска возникновения гипогликемии.

Дети и подростки до 18 лет

Препарат Глибомет^® не рекомендуется назначать детям и подросткам младше 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.

Почечная недостаточность

Перед началом лечения и не реже одного раза в год после начала лечения препаратами, содержащими метформин, необходимо определять клиренс креатинина (КК). У пациентов с повышенным риском дальнейшего усугубления почечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста функцию почек необходимо проверять чаще, а именно, каждые 3–6 месяцев.

Общую максимальную суточную дозу метформина предпочтительно разделить на 2–3 приема в сутки. Перед началом лечения метформином пациентов с КК <60 мл/мин следует проанализировать факторы, которые могут повышать риск возникновения у них лактоацидоза (см. раздел «Особые указания»).

Если не удается подобрать адекватную дозу препарата Глибомет^®, необходимо использовать его отдельные компоненты вместо препарата с фиксированным содержанием действующих веществ.

Клиренс креатинина (КК, мл/мин)	Метформин	Глибенкламид
60–89	Максимальная суточная доза составляет 3000 мг. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы метформина в связи с ухудшением почечной функции.	Снижение дозы не требуется.
45–59	Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. Начальная доза должна составлять не более половины максимальной суточной дозы. Перед началом терапии метформином следует изучить факторы, повышающие риск развития лактоацидоза (см. раздел «С осторожностью»).	Максимальная суточная доза составляет 10,5 мг.
30–44	Максимальная суточная доза составляет 1000 мг. Начальная доза должна составлять не более половины максимальной суточной дозы.	Максимальная суточная доза составляет 10,5 мг. Не рекомендуется начинать терапию из‑за риска гипогликемии.
<30	Прием метформина противопоказан.	Прием глибенкламида противопоказан.

У пациентов с КК ≥60 и <89 мл/мин суточная доза препарата Глибомет^® не должна превышать максимум 6 таблеток.

У пациентов с КК ≥45 и <59 мл/мин суточная доза препарата Глибомет^® не должна превышать максимум 5 таблеток.

У пациентов с ККФ ≥30 и <44 мл/мин суточная доза препарата Глибомет^® не должна превышать максимум 2 таблеток.

Пациентам с КК <30 мл/мин препарат Глибомет^® противопоказан.

В ходе лечения препаратом Глибомет^® могут наблюдаться следующие побочные эффекты.

Частота побочных эффектов препарата оценивается следующим образом:

-        очень частые (≥1/10),

-        частые (≥1/100, <1/10),

-        нечастые (≥1/1000, <1/100),

-        редкие (≥1/10000, <1/1000),

-        очень редкие (<1/10000),

-        единичные: не могут оцениваться при имеющихся данных.

Нарушения обмена веществ

Гипогликемия (см. разделы «Передозировка», «Особые указания»).

Редко: приступы печеночной порфирии и кожной порфирии.

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Снижение всасывания витамина B₁₂, сопровождавшееся снижением его концентрации в сыворотке крови при длительном применении метформина. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии. Дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя.

Лабораторные показатели

Нечасто: увеличение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови от средней до умеренной степени.

Очень редко: гипонатриемия.

Кровеносная и лимфатическая системы

Данные нежелательные явления исчезают после отмены препарата.

Редко: лейкопения и тромбоцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга и панцитопения.

Нервная система

Часто: нарушение вкуса (металлический привкус во рту).

Зрение

В начале лечения может возникнуть временное нарушение зрения из‑за снижения содержания глюкозы в крови.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Данные симптомы чаще встречаются в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 или 3 приема; медленное повышение дозы препарата также улучшает его переносимость.

Кожа и подкожная клетчатка

Редко: кожные реакции — зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь.

Очень редко: кожный или висцеральный аллергический васкулит, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация.

Иммунологические реакции

Очень редко: анафилактический шок.

Могут встречаться реакции перекрестной гиперчувствительности к сульфонамидам и их производным.

Гепатобилиарные расстройства

Очень редко: нарушение показателей функции печени или гепатит, требующие прекращения лечения.

Противопоказанные комбинации

Связанные с применением глибенкламида

Миконазол: повышает гипогликемический эффект, может провоцировать развитие гипогликемии, вплоть до развития комы.

Бозентан: в комбинации с глибенкламидом повышает риск гепатотоксичности и уменьшает гипогликемическое действие глибенкламида. Одновременный прием бозентана и глибенкламида не рекомендуется.

Связанные с применением метформина

Йодсодержащие контрастные средства: прием препарата следует прекратить за 48 часов до внутривенного введения йодсодержащих контрастных средств и можно возобновить не ранее чем через 48 часов после введения при отсутствии ухудшения функции почек при повторном обследовании.

Нерекомендуемые комбинации

Связанные с применением производных сульфонилмочевины

Алкоголь: очень редко наблюдаются дисульфирамоподобные реакции (непереносимость алкоголя) при одновременном приеме алкоголя и глибенкламида.

Прием алкоголя может увеличивать гипогликемическое действие (посредством ингибирования компенсаторных реакций или задержки его метаболической инактивации), что может способствовать развитию гипогликемической комы. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Фенилбутазон (при системном способе введения): повышает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (замещая производные сульфонилмочевины в местах связывания с белком и/или уменьшая их элиминацию). Предпочтительно применять другие противовоспалительные средства, обнаруживающие меньшие взаимодействия, или предупреждать пациента о необходимости самостоятельного контроля показателей гликемии; при необходимости следует скорректировать дозу при совместном применении противовоспалительного средства и после его прекращения.

Связанные с применением метформина

Алкоголь: риск развития лактоацидоза усиливается при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае голодания, или плохого питания, или печеночной недостаточности. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

Связанные с применением метформина

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения его приема требуется коррекция дозы препарата Глибомет^® под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в сутки) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС): системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При проведении терапии ГКС и после ее прекращения требуется коррекция дозы препарата Глибомет^® под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: некоторые лекарственные средства могут отрицательно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно «петлевые» диуретики. При начале приема или применении таких препаратов в сочетании с метформином необходим тщательный мониторинг почечной функции.

Назначаемые в виде инъекций бета₂‑адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции бета₂‑адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ: могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

При одновременном применении препарата Глибомет^® с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин: повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Транспортеры органических катионов (OCT): метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2. Одновременное применение метформина с:

-        ингибиторами OCT1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина;

-        индукторами OCT1 (рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность;

-        ингибиторами OCT2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) может уменьшать почечную элиминацию метформина и таким образом приводить к увеличению плазменной концентрации метформина.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, так как возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, так как ингибиторы/индукторы OCT могут изменять эффективность метформина.

Некоторые лекарственные средства способны оказывать гипергликемическое действие и приводить к ухудшению гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гормоны щитовидной железы. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств у пациентов, получающих метформин, возможно снижение гипогликемического действия.

Связанные с применением глибенкламида

β‑адреноблокаторы: маскируют некоторые симптомы гипогликемии: ощущение сердцебиения и тахикардию; большинство неселективных бета‑адреноблокаторов повышают частоту развития и тяжесть гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Клонидин, резерпин, гуанетидин и симпатомиметики: маскируют предвестники гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Флуконазол: увеличение периода полувыведения глибенкламида с возможным возникновением проявлений гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови; может потребоваться корректировка дозы гипогликемических препаратов в ходе одновременного лечения флуконазолом и после прекращения его применения.

Десмопрессин: при совместном применении комбинации глибенкламид + метформин снижается антидиуретический эффект десмопрессина.

Колесевелам: одновременное применение с препаратом Глибомет^® уменьшает концентрацию глибенкламида в плазме крови, что может привести к снижению гипогликемического эффекта. Данный эффект не наблюдался если глибенкламид принимали раздельно до приема колесевелама. Следует принимать препарат Глибомет^® по меньшей мере за 4 часа до приема колесевелама.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл): применение ингибиторов АПФ способствует снижению концентрации глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Глибомет^® в ходе одновременного применения с ингибиторами АПФ и после прекращения их применения.

Гипогликемия легкой и средней тяжести без потери сознания и неврологических проявлений может быть купирована немедленным употреблением сахара или легкоусвояемых углеводов (сладкий сок или чай, варенье, мед и др.) Необходимо выполнить корректировку дозы и/или изменить режим питания.

Возникновение тяжелых гипогликемических реакций у пациентов с сахарным диабетом, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими расстройствами, требует оказания неотложной медицинской помощи. Необходимо внутривенное введение раствора декстрозы сразу после установления диагноза или возникновения подозрения на гипогликемию, до госпитализации пациента. После восстановления сознания пациенту необходимо дать пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).

Лактоацидоз является серьезным состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактоацидоза должно проводиться в клинике. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим выводить лактат и метформин, является гемодиализ.

Клиренс глибенкламида в плазме крови может увеличиваться у пациентов с заболеваниями печени. Поскольку глибенкламид активно связывается с белками крови, то препарат не выводится при диализе.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг + 400 мг.

По 20 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистер) из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольги алюминиевой.

По 2, 3 или 5 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Лаборатория Гуидотти С.п.А., Италия

Производитель

Берлин‑Хеми АГ

Темпельхофер Вег 83, 12347 Берлин, Германия

или

Менарини‑Фон Хейден ГмбХ

Лейпцигер Штрассе 7‑13, 01097 Дрезден, Германия

или

ЗАО «Берлин‑Фарма»

Россия, 248926, г. Калуга, 2‑й Автомобильный проезд, дом 5

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Берлин‑Хеми/А. Менарини», Россия

123112, г. Москва, Пресненская набережная, дом 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б

Тел.: (495) 785-01-00

Факс: (495) 785-01-01

3 года

При температуре не выше 30 °C